domingo, 7 de julio de 2024

Infecciones por virus del herpes simplex

 Autor/a: Dres. Mazen Sabah, James Mulcahy, Adam Zeman BMJ 2012;344:e3166

Caso clínico:


El médico de cabecera de una mujer de 40 años previamente sana fue llamado al domicilio donde comprobó que la paciente se hallaba en cama desde hacía unos días por un cuadro “de fuerte gripe”, fiebre y cefalea, confusión e incapacidad para recordar los sucesos recientes. La paciente estaba febril, agitada y desorientada en tiempo y espacio y con el diagnóstico presuntivo de encefalitis por herpes simple (EHS) fue hospitalizada inmediatamente.

La tomografía computarizada (TC) mostró una zona de menor atenuación en el lóbulo temporal derecho y la zona lumbar. La punción lumbar obtuvo un liquido cefalorraquídeo (LCR) con aumento de la cantidad de leucocitos, como se observa en la encefalitis por herpes simple, lo que motivó el inicio inmediato del tratamiento empírico con aciclovir.

¿Qué es la encefalitis por herpes simple?

La EHS es una infección viral del sistema nervioso central grave que en los adultos suele localizarse en los lóbulos temporal y frontal. En general, provoca una enfermedad seudogripal con cefalea y fiebre, con la posterior aparición de convulsiones, deterioro cognitivo, alteraciones de la conducta y signos neurológicos focales.

¿Por qué no se diagnostica?

Las presentaciones clínicas de la EHS son variadas. El pródromo viral puede estar ausente y el deterioro cognitivo puede ser muy sutil. El cuadro neurológico focal puede ser confundido con un accidente cerebrovascular, las convulsiones con la epilepsia primaria, el deterioro cognitivo por el delirio inespecífico y los cambios de conducta por un trastorno psiquiátrico primario. Los médicos pueden ser renuentes a realizar pruebas invasivas a menos que el diagnóstico presuntivo de encefalitis viral sea muy fuerte. Un análisis reciente de 16 casos aparecidos entre 1993 y 2005 mostró que hubo un retraso importante en la realización del examen del LCR. Pero aun cuando los estudios sean realizados al principio de la enfermedad, los resultados pueden ser falsamente negativos: en el 5-10% de los pacientes el recuento celular del LCR es normal, particularmente en los niños; hasta en un tercio de los pacientes la TC es normal en la primera semana de la enfermedad; la resonancia magnética es normal en el 10% de los casos y al principio, la detección del ADN viral mediante la reacción en cadena de la polimerasa puede ser negativa.

¿Por qué sucede esto?

La EHS es infrecuente pero si no se trata inmediatamente con aciclovir tiene una morbilidad y mortalidad elevadas. El aciclovir inhibe la replicación viral y evita la extensión de la enfermedad dentro del cerebro, reduciendo la mortalidad, la que de un porcentaje >70% en los pacientes no tratados desciende al 19% en los pacientes tratados.

La consecuencia más común del retraso del tratamiento es el deterioro neuropsicológico, con amnesia debida al compromiso selectivo del sistema límbico. El retraso en el diagnóstico también es motivo de denuncias medicolegales muy costosas.

¿Cómo se diagnostica la encefalitis por herpes simple?

Manifestaciones clínicas

El pródromo común es la debilidad, la fiebre (90%), la cefalea (81%) y las náuseas y vómitos (46%), los cuales duran unos pocos días, coincidiendo con la infección viral. Con este antecedente, el cuadro que hace sospechar la encefalitis es el comienzo de:

• Alteraciones progresivas del comportamiento (71%).
• Manifestaciones sugestivas de epilepsia focal (67%) (alucinaciones olfatorias, períodos de alteración de la conciencia).
• Signos neurológicos focales (33%) (como la debilidad unilateral).
• Trastornos cognitivos (24%) (dificultad para hallar las palabras, alteración de la memoria o confusión).

¿Cuán común es la encefalitis por herpes simple?

• El herpes simple fue la causa más comúnmente de encefalitis infecciosa en un gran estudio prospectivo del Reino Unido.

• El virus es responsable del 5-10% de todos los casos de encefalitis en todo el mundo.

• La incidencia anual de EHS es 0.2-0.4/100.000 en la población general.

• Afecta a ambos sexos, sin variación estacional.

• Afecta a todos los grupos de edad pero es más común y grave en los niños y los ancianos. En la presentación, casi el 33% de los pacientes son <20 años; el 50% son >50 años.

• De los dos tipos de virus herpes simple (VHS-1 y VHS-2), la encefalitis por VHS-1 es más común en los adultos, mientras que la infección por el VHS-2 es más común en los recién nacidos.

• Otros virus herpes que causan encefalitis son el virus varicela zoster, el virus de Epstein-Barr, el citomegalovirus y el virus del herpes humano.

Ante la sospecha de EHS, si es posible, se deben tomar imágenes del cerebro en forma urgente (resonancia magnética o TC) y analizar el LCR (siempre que la punción lumbar no esté contraindicada, por ej., por efecto de masa o coagulopatía). La imagen de elección es la de resonancia magnética, la cual es anormal en el 90% de los pacientes. Las imágenes cerebrales ayudan a confirmar el diagnóstico y excluir las contraindicaciones de la punción lumbar.

Habitualmente, este estudio muestra un aumento de la señal unilateral o bilateral asimétrica en la zona medial de los lóbulos temporales,  la corteza insular y la superficie orbitaria de los lóbulos frontales (se ve mejor con la recuperación de la inversión atenuada [FLAIR]) y la imagen de difusión ponderada (DWI)). Estas posibilidades no son específicas del herpes simple.

El diagnóstico diferencial incluye otras causas de encefalitis límbica (como la encefalitis paraneoplásica o autoinmune), la gliomatosis cerebri (un tumor cerebral raro), la isquemia de la arteria cerebral media y la posibilidad de efectos del estado epiléptico. El LCR muestra generalmente aumento del recuento de linfocitos (10–500×106/L, promedio 100 ×106/L), a veces eritrocitos con o sin xantocromía, reflejando la naturaleza hemorrágica de la encefalitis, proteinorraquia leve y niveles de glucosa levemente descendidos o normales.

El diagnóstico definitivo de EHS se hace al detectar el ácido nucleico viral en el LCR mediante la reacción en cadena de la polimerasa. Este análisis tiene una sensibilidad del 96–98% y una especificidad del 95–99%, lo que ha eliminado la necesidad de la biopsia cerebral. Permanece positiva durante al menos 5 a 7 días después de iniciada la terapia antiviral. Al comienzo de la enfermedad, el ADN viral puede ser indetectable pero, si es así, se debe repetir el examen 7 días después, lo que puede establecer el diagnóstico.

Para el diagnóstico de EHS, la electroencefalografía posee una sensibilidad elevada (84%) pero una especificidad baja (32%). Sin embargo,  puede ayudar a identificar la actividad no convulsiva sin convulsiones, con beneficios para el tratamiento anticonvulsivante.

¿Cómo se maneja la encefalitis por herpes simple?

Mientras se espera la confirmación dela EHS, todos los adultos con sospecha de encefalitis deben recibir aciclovir empíricamente, en dosis de 10 mg/kg, por vía intravenosa en 1 hora, repetido cada 8 horas durante 14-21 días, si la función renal es normal. Para los pacientes inmunocomprometidos se recomiendan dosis más elevadas, y la sospecha de meningitis justifica iniciar el tratamiento antibacteriano apropiado. Si se producen convulsiones está indicado el tratamiento anticonvulsivante estándar. A veces, el aumento de la presión intracraneana requiere tratamiento, pero aun no ha quedado establecido el uso de corticosteroides con este fin.

Puntos clave

• La encefalitis por herpes simple es muy tratable, pero si no se trata puede causar la muerte o el deterioro neuropsicológico grave.

• El diagnóstico se establece por el inicio agudo o subagudo de:
Alteraciones de la conducta
Convulsiones focales o generalizadas
Signos neurológicos focales
Dificultades cognitivas
Por lo general, precedidos de fiebre y dolor de cabeza

• Si se sospecha, realizar urgentemente imágenes del cerebro (resonancia magnética preferentemente) y el análisis del LCR (si la punción lumbar no está contraindicada), para el examen microscópico y las pruebas de ADN, teniendo en cuenta que al inicio de la enfermedad pueden ser normales

• Ante la sospecha diagnóstica, comenzar con aciclovir intravenoso inmediatamente


Mononucleosis infecciosa

 Autor/a: Paul Lennon, Michael Crotty, John E Fenton Infectious mononucleosis.: BMJ 2015;350:h1825

La mononucleosis infecciosa se ve comúnmente tanto en la comunidad como en el ambiente hospitalario. Los pacientes suelen presentar dolor de garganta y a menudo se supone son tratados erróneamente con antibióticos. Por lo tanto, es importante disipar muchos de los mitos relativos a la enfermedad mediante la educación apropiada del paciente. Es muy importante conocer la evolución clínica de la enfermedad y sus posibles complicaciones. Esta enfermedad plantea preguntas difíciles al médico general, especialistas en emergencias u otorrinolaringología y clínicos.

Conceptos básicos

• La mononucleosis infecciosa es un diagnóstico clínico que en el 90% de los casos está causada por el virus de Epstein-Barr, aunque en algunos pacientes (embarazadas, población con riesgo elevado de VIH) se requieren más investigaciones.

• El tratamiento debe ser de apoyo, con esteroides dados solo en los casos con compromiso de la vía aérea.

• El tratamiento con antivirales aún no ha demostrado su beneficio.

• Los pacientes que desean volver a retomar los deportes de contacto antes del mes deben hacerse una ecografía abdominal para descartar la esplenomegalia.

• Ante cualquier dolor abdominal en el contexto de la mononucleosis infecciosa debe descartarse la rotura esplénica.


¿Qué es la mononucleosis infecciosa y cuál es su etiología?

Sería más exacto considerar a la mononucleosis infecciosa como un síndrome no genético, definido por la triada clásica de fiebre, faringitis y adenopatía cervical, acompañada también de linfocitosis. Para muchos médicos, los términos virus de Epstein-Barr y mononucleosis infecciosa son sinónimos. El virus de Epstein-Barr causa aproximadamente el 90% de los casos de mononucleosis infecciosa, mientras que el resto está causado generalmente por citomegalovirus, herpesvirus humano 6, toxoplasma, VIH y adenovirus.

La CIE-10 (Clasificación Internacional de Enfermedades, 10ª revisión) de la OMS tiene 4 subcategorías para la mononucleosis infecciosa (o B27 en el manual): 1) mononucleosis infecciosa asociada al virus de Epstein-Barr (B27.0), 2) mononucleosis infecciosa por citomegalovirus (B27.1), 3) otra mononucleosis infecciosa (B27.8) y, 4) mononucleosis infecciosa sin especificar (27.9). Para confundir aún más las cosas existen muchos sinónimos de mononucleosis infecciosa (fiebre glandular, angina monocítica, enfermedad de Pfeiffer, enfermedad de Filatov, Drusenfieber e incluso, enfermedad de los besos) que todavía figuran en el CID-9.

El virus de Epstein-Barr es un herpesvirus ubicuo, y más del 90% de la población adulta mundial está infectada. El virus es uno de los parásitos humanos más efectivos y permanece como una infección latente durante toda la vida, integrándose al ciclo de vida de los linfocitos B sanos. Se produce una replicación persistente de grado bajo y el virus se elimina en forma intermitente en las secreciones faríngeas, particularmente la saliva, a través de la cual se transmite. Estos títulos bajos del virus infeccioso explican la escasa contagiosidad (leve a moderada) de la enfermedad y la necesidad de un contacto íntimo para que la transmisión tenga lugar.

Durante la infección activa, la carga viral puede aumentar y por lo tanto, deben tenerse en cuenta algunas precauciones de contacto (cubrirse al toser, higiene de las manos, besar, compartir alimentos o utensilios). Sin embargo, como la mayor parte de la población es positiva para el l virus de Epstein-Barr, en la mayoría de los casos no es necesario tomar precauciones especiales para evitar la transmisión.

La infección en los niños, generalmente subclínica, se asocia con la falta de higiene y el hacinamiento. En la mayoría de los grupos socioeconómicos más bajos, la inmunidad se habrá adquirido en la adolescencia. Después de un periodo de incubación de 4-7 semanas, hasta el 70% de los casos de infección por el virus de Epstein-Barr adquirida en la adolescencia o la adultez resulta en mononucleosis infecciosa.

La mayoría de los síntomas tiende a resolverse en 2-4 semanas, aunque aproximadamente el 20% de los pacientes continúa con dolor de garganta durante 1 mes. En un estudio se hospitalizaron los pacientes con mononucleosis infecciosa grave para recibir hidratación por vía intravenosa y s comprobó que  requirieron una internación significativamente más prolongada que los internados con amigdalitis bacteriana.

En los pacientes inmunocomprometidos se puede producir la reactivación del virus, lo que rara vez sucede en los pacientes inmunocompetentes, quienes pueden presentar la infección por el virus de Epstein-Barr asociada a enfermedades linfoproliferativas (un grupo heterogéneo de enfermedades que suelen necesitar quimioterapia).

El diagnóstico depende de la enfermedad específica pero a menudo se asocia con un aumento crónico de la carga viral. La infección crónica por el virus de Epstein-Barr activo es un padecimiento raro con síntomas similares a los de la mononucleosis y se tipifica como grave, crónica o recurrente que parece después de una infección primaria por el virus de Epstein-Barr confirmada, en una persona previamente sana. La  Infección activa crónica por el virus de Epstein-Barr se asocia ocasionalmente con el desarrollo de linfomas.

¿Cómo se diagnostica?

La mononucleosis infecciosa puede afectar solamente al 1% de los pacientes que consultan por dolor de garganta. Presenta síntomas prodrómicos inespecíficos como fiebre, escalofríos y malestar general que también pueden estar presentes en los casos de faringitis viral, causada comúnmente por rinovirus, adenovirus, y coronavirus. Mientras que estos virus provocar los síntomas de un resfrío común, la sospecha clínica de mononucleosis infecciosa surge cuando hay fiebre, faringitis y linfadenopatía cervical (la tríada clásica). La linfadenopatía puede ser prominente, tanto en la parte anterior como posterior de los triángulos el cuello, lo que distingue la mononucleosis infecciosa de la amigdalitis bacteriana (las linfadenopatías generalmente  están limitadas a la cadena cervical anterior y superior).

Estos signos se hallan en el 98% de los pacientes con diagnóstico de mononucleosis infecciosa.

Otros signos físicos comunes son las petequias palatinas (25-50%), la esplenomegalia (8%), la hepatomegalia (7%) y la ictericia (6-8%); además pude haber una alteración transitoria del hepatograma (en particular, niveles elevados de aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa que se normalizan al cabo de 20 días), como ocurre en el 80-90% de los pacientes.

En ocasiones puede hallarse un exudado amigdalino blanquecino que puede ayudar a distinguir a la mononucleosis infecciosa de la amigdalitis bacteriana (exudado moteado) y el eritema de la faringitis viral, el cual no se acompaña de exudado.

El diagnóstico en atención primaria generalmente es clínico, ya que por sí solo es suficiente para hacer un manejo adecuado del paciente. Sin embargo, hay que arribar al diagnóstico definitivo para lo cual se puede usar el criterio de Hoagland que establece que en los pacientes con sospecha clínica de mononucleosis infecciosa y al menos 50% de linfocitosis (10% atípicos) el diagnóstico debe ser confirmado mediante el hallazgo de anticuerpos heterófilos (monospot).

Se ha demostrado que si se considera una linfocitosis más baja, en la primera semana de la presentación de los síntomas se generan más resultados negativos falsos y la prueba de heterofilia también puede ser negativa falsa hasta en el 25% de los adultos. Aunque no siempre es necesario hacer dicha prueba para establecer el diagnóstico definitivo de mononucleosis infecciosa, igualmente las pruebas para los anticuerpos específicos están disponibles.

Se considera que el paciente tiene una infección primaria por el virus de Epstein-Barr cuando se hallan nti-viral capside antigen IgM (IgM-VAC) (anticuerpos IgM contra el antígeno de la cápside) en ausencia de anticuerpos contra el antígeno nuclear del virus de Epstein-Barr, lo que sugeriría una infección pasada. Los niveles de IgG-VAC también aumentan en la fase aguda y persisten durante el resto de la vida del paciente, mientras que IgM-VAC desaparecen después de 4-6 semanas. La presencia de IgG-VAC y el antígeno nuclear del virus de Epstein-Barr sugieren una infección pasada.

Una revisión reciente halló que la PCR en tiempo real y la medición de la carga viral del virus de Epstein-Barr son herramientas útiles para el diagnóstico precoz de la mononucleosis infecciosa en los casos con resultados serológicos no concluyentes En un número pequeño de casos, (embarazadas, grupos de alto riesgo para la infección, usuarios de fármacos inyectables u hombres homosexuales) se deben hacer pruebas para citomegalovirus, VIH y otras causas posibles de mononucleosis infecciosa.


Tratamiento

En la mayoría de los casos, la mononucleosis infecciosa es una enfermedad viral y puede ser tratada como tal, con reposo, hidratación, analgesia y antipiréticos. El tratamiento erróneo con ampicilina provoca un exantema macular en el 90% de los pacientes, y debería ser diferenciado de la erupción urticariana de las reacciones alérgicas. Los estudios han demostrado que los síntomas experimentados por los pacientes con mononucleosis infecciosa son más graves que los de la amigdalitis bacteriana. Se ha demostrado que el tratamiento antiviral con aciclovir reduce significativamente la tasa de diseminación orofaríngea del virus de Epstein-Barr.

Algunos de los primeros ensayos comprobaron un efecto general significativo positivo en los casos de mononucleosis infecciosa tratados con aciclovir, el cual fue útil en los casos graves que tenían comprometida la vía aérea. Sin embargo, un metaanálisis de estudios clínicos halló evidencia para apoyar el uso de aciclovir también en la fase aguda pues logró la mejoría de los síntomas orofaríngeos en 25 de 59 pacientes (42,4%) en comparación con 18 de 57 (31,6%) del grupo control.

Otros antivirales como el valaciclovir y el ganciclovir son prometedores para el tratamiento de la mononucleosis infecciosa grave y sus complicaciones y para personas inmunocomprometidas. Estos fármacos son tema de investigación de 2 ensayos pero hasta el momento ninguno se usa en forma rutinaria. Para acelerar la recuperación de la mononucleosis infecciosa se han recomendado agentes antibacterianos anaerobios como el metronidazol que suprime la flora oral anaeróbica que contribuyen al proceso inflamatorio. Este hallazgo surgió en algunos estudios clínicos, mientras que un ensayo aleatorizado y controlado reciente muestra efectos beneficiosos del metronidazol en la mononucleosis infecciosa grave, acortando los días de internación. Se requieren ensayos más grandes antes de que se recomiende su uso rutinario.

¿Es útil el tratamiento de la mononucleosis infecciosa con corticosteroides?

Varios de los primeros informes apoyaron el uso de corticosteroides para el tratamiento de la mononucleosis infecciosa mientras que otros ensayos mostraron que estos efectos son de corta duración, sin diferencias significativas entre los grupos de intervención y control. Una revisión de Cochrane concluyó que las pruebas eran insuficientes y los ensayos demasiado pocos, heterogéneos y de mala calidad como para recomendar el control de los síntomas con esteroides.

Otra revisión de Cochrane más reciente concluyó que los corticosteroides aumentan la probabilidad de resolver y mejorar el dolor de garganta. Sin embargo, esta revisión excluyó las publicaciones sobre pacientes con diagnóstico de mononucleosis infecciosa.

El tratamiento con esteroides debe ser considerado en casos de emergencia de la vía aérea, en un intento de planificar o evitar la necesidad de intubación o traqueotomía. A pesar de estas recomendaciones, los corticosteroides se siguen utilizando en la práctica diaria. Varios informes han mencionado los efectos adversos de estos fármacos en la mononucleosis infecciosa, incluyendo la celulitis periamigdalina, la diabetes mellitus de inicio agudo y las secuelas neurológicas.

¿La mononucleosis infecciosa provoca el síndrome de fatiga crónica?

El síndrome de fatiga crónica se define como la fatiga musculoesquelética grave y discapacitante con síntomas cognitivos inexplicables, que dura al menos 6 meses. Se ha debatido mucho acerca de la causa de este trastorno. Algunos autores sugieren que es precipitado por una infección aguda como la mononucleosis infecciosa, ya que muchos pacientes refieren la aparición de sus síntomas a partir de una infección inicial de la que nunca se recuperaron.

Los estudios han demostrado que 6 meses después de la mononucleosis infecciosa en adultos, la incidencia del síndrome de fatiga crónica fue 7,3 a 12%. Sin embargo, la relación entre el síndrome de fatiga crónica y la mononucleosis infecciosa sigue siendo cuestionable. Un estudio de más de 1.300 pacientes con diagnóstico serológico de mononucleosis infecciosa comprobó que aunque el 10% de los pacientes reportó fatiga crónica ninguno cumplía con los criterios de ese síndrome.

Es probable que el síndrome de fatiga crónica tenga una causa multifactorial. Un ensayo que comparó la actividad con el reposo en cama halló que los pacientes a los que se les permitió abandonar el reposo tan pronto como se sintieron capaces reportaron una recuperación más rápida. Se puede ayudar a prevenir el desarrollo del síndrome de fatiga crónica con una breve intervención en el momento del diagnóstico de mononucleosis infecciosa, para disipar los temores de una enfermedad prolongada.

Un editorial reciente comentó que es improbable que el síndrome de fatiga crónica sea una consecuencia del virus de Epstein-Barr, sino que sería una familia heterogénea de trastornos derivados de una constelación de causas fisiopatológicas.

¿Cuándo es seguro retomar la práctica deportiva?

La esplenomegalia, que si no es palpable es evidente en la ecografía, ocurre en casi todos los casos de mononucleosis infecciosa, y el riesgo de rotura esplénica ha quedado bien establecido. Un número considerable de pacientes de 15 a 21 años contraerá mononucleosis infecciosa cada año y muchos de ellos practican deportes de contacto.

Los deportes extenuantes o de contacto (por ej., fútbol, gimnasia, rugby, hockey, basquetbol, lucha libre, buceo y baloncesto) o las actividades asociadas con el aumento de la presión intraabdominal, como el levantamiento de pesas, pueden poner en riesgo a la mayoría de los atletas. Aunque se recomienda retomar los deportes a las 3, 4, 8 y hasta 24 semanas, no hay guías clínicas específicas para la mononucleosis infecciosa. La incidencia de rotura esplénica es <1% y la mayoría se produce en las 3 primeras semanas de la enfermedad, pero se han descrito casos mucho más tardíos.

También se han observado casos de ruptura esplénica espontánea y los médicos deben tener un elevado índice de sospecha cuando el dolor abdominal aparece en el contexto de la mononucleosis infecciosa. Un estudio reciente utilizó exámenes ecográficos semanales hasta la resolución de la esplenomegalia y se observó un aumento significativo de la longitud esplénica del 33,6%, con un pico a los 12,3 días promedio desde el inicio de los síntomas clínicos.

La mayoría de los casos de esplenomegalia se había resuelto a las 4-6 semanas y hubo una tasa predecible de regresión esplénica de aproximadamente 1% por día después de alcanzar el pico de agrandamiento. En otro estudio se reportaron resultados similares: al mes se produjo la normalización esplénica en el 84% de los participantes.

Un estudio recomienda que los atletas que desean retomar el deporte de contacto a las 3-4 semanas debieran hacerse un examen ecográfico para garantizar que el bazo ha recuperado su tamaño normal. Una revisión sistemática publicada en 2014 apoyó las recomendaciones personalizadas para los atletas. Los trabajos futuros sobre este tema pueden considerar el volumen del bazo para evaluar con más precisión la esplenomegalia y el riesgo.

¿La esclerosis múltiple está causada por la mononucleosis infecciosa?

Hay evidencia de que el antecedente de mononucleosis infecciosa aumenta significativamente el riesgo de esclerosis múltiple y que esta asociación es mucho más estrecha que la de las otras infecciones o afecciones más comunes de la infancia. Un metaanálisis concluyó que el riesgo de esclerosis múltiple parece ser mayor en aquellos que se infectaron con el virus de Epstein-Barr en edades posteriores (la incidencia comienza a aumentar en la adolescencia, con picos alrededor de los 25 a 30 años y disminuye a casi 0 hacia los 60 años) (y por lo tanto, desarrollando la mononucleosis infecciosa); el riesgo es moderado en las personas infectadas con el virus de Epstein-Barr en la primera infancia y casi 0 en los que no están infectados.

Un metaanálisis más reciente mostró que el virus de Epstein-Barr está presente en el 100% de los casos de esclerosis múltiple y por lo tanto se ha sugerido que el virus no solo es un factor de riesgo sino también un requisito previo de la esclerosis múltiple. Sin embargo, todavía es tema de debate si existe una relación causal entre el virus de de Epstein-Barr y la esclerosis múltiple.

Aunque es un tema de controversia, si los defensores de la teoría de la asociación entre la mononucleosis infecciosa y la esclerosis múltiple están en lo cierto, la esclerosis múltiple podría ser erradicada mediante una vacuna contra el virus de Epstein-Barr. En el único ensayo de fase II de una vacuna para los seres humanos contra el virus de Epstein-Barr, las tasas de mononucleosis infecciosa fueron bajas en los adultos que eran seronegativos para el virus de Epstein-Barr, pero la vacuna no afectó la tasa de infección por dicho virus.

El desarrollo de una vacuna es un reto por varias razones, al menos por el largo período entre la infección primaria con el virus de Epstein-Barr y el desarrollo de muchos tumores o esclerosis múltiple relacionados con ese virus. Para aumentar aún más la controversia, se ha sugerido que para prevenir a un número pequeño pero aún considerable de casos de esclerosis múltiple, en lugar de la vacunación se podría exponer a los niños a la infección por el virus de Epstein-Barr antes de la adolescencia.

¿El riesgo de de linfoma o de otros tipos de cáncer es mayor después de la mononucleosis infecciosa?

La asociación del virus de Epstein-Barr con tumores malignos como el linfoma de Burkitt en los niños y el carcinoma nasofaríngeo está bien establecida. Esta opinión, sin embargo, se centra en pacientes con mononucleosis infecciosa y puede ser difícil diferenciar los estudios sobre el virus de Epstein-Barr y la mononucleosis infecciosa por el riesgo de neoplasias malignas futuras.

Dos grandes estudios escandinavos de cohorte hallaron 2,55-2,83 veces más riesgo de linfoma de Hodgkin en los pacientes con diagnóstico de mononucleosis infecciosa basado en el hallazgo de anticuerpos heterófilos. Los resultados fueron similares en un estudio reciente que utilizó un registro británico y halló una relación 3,44 de riesgo de linfoma de Hodgkin en la cohorte de mononucleosis infecciosa.

Una revisión de tumores malignos relacionados con el virus de Epstein-Barr desde 2014 mostró que la única malignidad relacionada con el virus de Epstein-Barr es el linfoma de Hodgkin, aparte del carcinoma nasofaríngeo, para el cual existe mucha evidencia acumulada que demuestra una su estrecha asociación. Un gran estudio prospectivo de otros tumores malignos no halló ninguna asociación clara entre el antecedente de mononucleosis infecciosa clínica y el riesgo de cáncer de mama invasivo. Uno de los estudios de cohorte halló que el cáncer de pulmón fue significativamente menos probable en la cohorte con mononucleosis infecciosa.

¿La mononucleosis infecciosa puede causar cualquier complicación?

En la mayoría de los casos, la mononucleosis infecciosa se resuelve en unas semanas, pero en ocasiones puede ser sufrir una amplia variedad de complicaciones. Los trastornos neurológicos pueden ocurrir en 1-5% de los pacientes y entre ellas se incluyen: encefalitis, meningoencefalitis, convulsiones, neuritis óptica, pérdida súbita de la audición neurosensitiva, parálisis facial idiopática y síndrome de Guillain-Barré. Entre otras complicaciones, las más comunes son las hematológicas, en particular la anemia hemolítica (3%) y la trombocitopenia (25-50%) pero también, en raras ocasiones, la anemia aplásica, la pancitopenia y la agranulocitosis.

Otras complicaciones agudas raras son la miocarditis, la pericarditits, la pancreatitis, la neumonía intersticial, la rabdomiólisis y las complicaciones psicológicas (síndrome de "Alicia en el país de las maravillas "). La estrecha asociación de la mononucleosis infecciosa con muchas de estas complicaciones está basada en informes de casos dispersos y en muchos de ellos la evidencia de la causalidad no es convincente.

Consejos para los médicos generales

Los médicos generales pueden ver hasta 10 casos nuevos de mononucleosis infecciosa por año. Aunque la mayoría de los pacientes tendrá síntomas leves, deben ser derivados a un centro de referencia secundaria o terciaria en los siguientes casos:

• Compromiso de la vía aérea.

• Sospecha de rotura esplénica.

• Falta de tratamiento de apoyo (que puede estar indicado cuando hay disfagia para líquidos, incluso la saliva, y puede ocurrir en aproximadamente el 10% de los pacientes).

• Pacientes trasplantados o inmunodeprimidos.


Investigaciones en curso

• El uso del volumen del bazo para evaluar la esplenomegalia en la mononucleosis infecciosa (propuesta)

•Antibióticos anaeróbicas en la mononucleosis infecciosa (propuesta)

Vacunación contra el virus de Epstein-Barr (propuesto-no se conoce ninguna investigación activa)

• Patogénesis de la esclerosis múltiple (varios estudios que aparecen en ClinicalTrials.gov)

• Análisis molecular de los tumores relacionados con el virus de Epstein-Barr y el papel del virus en la ontogénesis (múltiples estudios que figuran en ClinicalTrials.gov)

  Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti

Infección congénita por citomegalovirus

 Autor/a: Carolyn M. Jenks, Stephen R. Hoff, Leena B. Mithal Neoreviews (2021) 22 (9): e606e613.

Epidemiología

El citomegalovirus (CMV) es un miembro de la familia de herpesvirus y es altamente prevalente, infectando a la mayoría de las personas en todo el mundo en la niñez o la edad adulta temprana.1 La prevalencia entre mujeres en edad reproductiva se estima que es del 58% al 79% en América del Norte y 86% a nivel mundial.2,3

Como resultado, el CMV congénito (CMVc) es la infección intrauterina vista más común,4 con una incidencia de aproximadamente 0,5% a 1,3% en los Estados Unidos5,6 y más alta en los países en desarrollo, lo que resulta en alrededor de 20.000 a 30.000 bebés infectados con CMVc en los Estados Unidos cada año.

La transmisión intrauterina del CMV ocurre durante una infección materna primaria o una infección no primaria en mujeres embarazadas seropositivas que resulta de la reactivación del virus latente o de la infección con una cepa diferente; el tipo de infección materna tiene un impacto diferente en los lactantes afectados (Tabla 1). La infección materna primaria confiere un 40% de riesgo de transmisión al feto, mientras que la infección no primaria conlleva un riesgo del 0,5% al 2%. Dada la alta tasa de seropositividad materna, la mayoría de las infecciones por CMVc resulta de infecciones maternas no primarias.7

Los estudios sugieren que las manifestaciones severas en los bebés, incluyendo los déficits neurológicos, es más probable que resulten de la infección congénita posterior a una infección materna primaria, pero las manifestaciones también pueden ocurrir después de una infección no primaria.8,9 Estudios previos han demostrado que aproximadamente 10% a 15% de los bebés con CMVc por infección primaria materna son sintomáticos al nacer y el 25% presenta secuelas a los 2 años. Luego de una infección materna no primaria, menos del 1% de los lactantes con CMVc se espera que sean sintomáticos al nacer y el 8% tendrá secuelas a los 2 años de edad. Sin embargo, un meta-análisis reciente no halló diferencias en la tasa de manifestaciones sintomáticas en infecciones maternas primarias y no primarias (odds ratio agrupado de CMVc sintomático: 0,83, intervalo de confianza del 95%: 0,55–1,27), lo que sugiere que se necesita más recopilación de datos.10

La infección materna en la primera mitad del embarazo se asocia con un menor riesgo de transmisión al feto, pero el riesgo de secuelas graves aumenta si la infección congénita ocurre durante este período. A pesar de los datos epidemiológicos disponibles y dada la sensibilidad limitada y el valor predictivo positivo de las imágenes prenatales, es difícil pronosticar qué bebés tendrán secuelas de CMVc. Esto pone de manifiesto la necesidad de seguir investigando en esta área.

Para prevenir el CMVc, pueden seguirse medidas preventivas para embarazadas, incluyendo las precauciones estándar (higiene de manos) y limitando el contacto con la saliva de otras personas. No existe una prueba de detección de CMV recomendada universalmente en el embarazo y, hasta la fecha, no hay una intervención comprobada para disminuir la transmisión al feto. Esfuerzos de prevención que están actualmente en estudio incluyen la inmunoglobulina específica para CMV11,12,13,14 (que no ha mostrado resultados de prevención beneficiosos reproducibles), antivirales15,16 (en el caso de infección reconocida por CMV durante el embarazo), y lo que es más importante, el desarrollo de vacunas contra el CMV.17

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas del CMVc van desde la ausencia de cualquier secuela a corto o largo plazo a la afectación multisistémica.

Los síntomas del CMVc en el recién nacido incluyen cualquiera de los siguientes: anomalías del sistema nervioso central (microcefalia, malformaciones corticales, ventriculomegalia, calcificaciones periventriculares y/o quistes germinales), hipoacusia neurosensorial (HNS), coriorretinitis, hepatoesplenomegalia, transaminitis, hiperbilirrubinemia directa, petequias/trombocitopenia y restricción del crecimiento intrauterino (RCIU). Los pacientes con HNS identificados poco después del nacimiento sin ninguna otra manifestación clínica se clasifican como un subgrupo de infección asintomática. Un 5% a 15% adicional de los lactantes con CMVc que son asintomáticos al nacer y sin HNS desarrollarán secuelas de inicio tardío, siendo la más común la HNS.

Dado que la HNS es la secuela más frecuente del CMVc, no sorprende que el CMVc sea la causa no genética más común de pérdida auditiva en niños, representando alrededor de una cuarta parte de los casos. La HNS ocurre en el 20% al 65% de los bebés con CMVc sintomático y en el 6% al 25% de los bebés con CMVc asintomático (esto incluye bebés con HNS aislada poco después del nacimiento y aquellos pacientes que desarrollan HNS de inicio tardío).18,19 La pérdida auditiva varía de leve a profunda, puede ser unilateral o bilateral, y puede ser estable, progresiva o fluctuante. Para los bebés afectados con HNS, la pérdida rara vez mejora con el tiempo y la mayoría de los niños con HNS (tanto sintomáticos como asintomáticos) finalmente tienen progresión de la pérdida.20,21,22

El inicio de la pérdida auditiva puede retrasarse y ocurrir durante los primeros años de vida.19,20 Además, los pacientes afectados que presentan pérdida auditiva unilateral tienen un alto riesgo de desarrollar HNS en el oído contralateral. Entre los casos sintomáticos de CMVc, RCIU, petequias, microcefalia y hallazgos anormales en las neuroimágenes se asocian con HNS.23,24,25,26 Entre los lactantes asintomáticos con CMVc, la prematuridad y el bajo peso al nacer se asocian con HNS.18,27,28 No existe un método confiable para predecir qué niños con CMVc desarrollarán HNS.

La morbilidad a largo plazo en pacientes con CMVc resulta de la discapacidad neurológica e incluye parálisis cerebral, deficiencias motoras/cognitivas y trastornos convulsivos.  Además, puede ocurrir discapacidad visual, tanto por manifestaciones oculares como por ceguera cortical. La mortalidad entre los lactantes con CMVc sintomático en los Estados Unidos se estima en menos del 5%.29,30

Tamizaje y diagnóstico

Las pruebas para CMVc deben realizarse dentro de las primeras 3 semanas después del nacimiento para distinguir la infección congénita de la adquirida después del nacimiento (adquisición a través de la saliva o la leche materna). La infección posnatal por CMV no tiene la misma constelación de síntomas o riesgo de pérdida auditiva que el CMVc,31 aunque el CMV postnatal puede causar enfermedad clínica, particularmente en bebés prematuros.32 Así, los dilemas de diagnóstico y tratamiento se pueden evitar con pruebas neonatales tempranas para CMV. Los programas de detección pueden ser dirigidos (es decir, solo evaluar a los recién nacidos con signos o síntomas sospechosos de infección por CMVc) o universales (es decir, evaluar a todos los recién nacidos).

Detección dirigida

En este momento, la detección dirigida para CMVc es cada vez más común en los Estados Unidos. En este enfoque, los recién nacidos con anomalías sospechosas de CMVc se analizan para CMV. Aunque algunos recién nacidos diagnosticados a través de la detección no cumplirán con los criterios para el tratamiento antiviral, las pruebas dirigidas de rutina permiten a los recién nacidos que son diagnosticados con CMVc someterse a una evaluación completa (imágenes cerebrales, pruebas de laboratorio y examen oftalmológico).

Después de una evaluación completa, el médico puede evaluar si el tratamiento está indicado y, de ser así, iniciar la terapia dentro del plazo adecuado. Además, los bebés con CMVc que no califican para el tratamiento antiviral después del nacimiento pueden ser monitoreados adecuadamente (ej., pruebas audiológicas repetidas) y pueden tener la oportunidad de inscribirse en ensayos clínicos. Las implicaciones éticas de este enfoque específico han sido revisadas previamente.33

El cribado dirigido a la audición para CMVc se centra en los bebés que tienen una prueba de audición anormal durante la hospitalización del recién nacido.34

Muchos estados tienen una legislación que exige a los hospitales que proporcionen a los padres de bebés que fallan en su examen auditivo información sobre el CMVc y la oportunidad para testearlo. Algunos sistemas de salud tienen políticas para pruebas reflexivas de CMVc en recién nacidos que fallan en las pruebas auditivas antes del alta hospitalaria. Algunos estados tienen legislación que exige la prueba de CMVc en recién nacidos con sospecha de deficiencia auditiva como resultado del cribado auditivo de rutina del recién nacido. En general, los padres encuestados parecen apoyar la detección neonatal sistemática para CMV.35 El cribado dirigido para CMVc en bebés con deficiencia auditiva es particularmente útil porque la ausencia de otras anomalías encontradas en pacientes con CMVc sintomático no descartan al CMVc como posible causa de la pérdida auditiva.

Algunos expertos abogan por que los médicos investiguen causas adicionales de pérdida auditiva entre los pacientes con prueba de audición fallida y un diagnóstico de CMVc para identificar causas superpuestas de pérdida auditiva. Las causas genéticas de pérdida auditiva se han informado en un pequeño porcentaje de esta población.36,37 El descubrimiento de una posible causa adicional de pérdida auditiva puede afectar el análisis de los posibles riesgos y beneficios del tratamiento antiviral para CMVc, particularmente si el bebé no tiene otras manifestaciones de CMVc.

La detección dirigida ampliada es otro enfoque mediante el cual se realiza la prueba para CMVc en bebés que tienen hallazgos consistentes con CMVc (diferentes a la HNS) incluyendo trombocitopenia/petequias, hiperbilirrubinemia conjugada, hepatoesplenomegalia, hepatitis, RCIU, pequeño para la edad gestacional, microcefalia, erupción consistente con CMVc, ecografía cerebral anormal con ventriculomegalia inexplicable o calcificaciones periventriculares.

La detección dirigida tiene 2 aspectos clave que pueden optimizar el diagnóstico oportuno de CMVc:

  1. Detección antes del alta hospitalaria del recién nacido, si es posible (reconociendo que, en el caso del screening auditivo, un subconjunto de pruebas de audición neonatal puede fallar y que repetir la prueba semanas después del nacimiento podría ser normal).
     
  2. Consideración del CMVc y detección temprana en la UCIN, antes de las 3 semanas de edad, incluso en recién nacidos prematuros.


Detección universal

El CMV congénito es una de las principales causas de discapacidad infantil y tiene una incidencia notablemente más alta que los trastornos que están actualmente incluidos en los programas de tamizaje neonatal.38

Sin embargo, el CMV no está incluido actualmente en ningún programa estatal de evaluación de recién nacidos.

El cribado auditivo universal para recién nacidos mejoró la detección temprana de la HNS y aumentó la identificación temprana de lactantes con CMVc; sin embargo, una proporción significativa de bebés con CMVc se pierden porque la pérdida auditiva puede presentarse más allá del período neonatal.39 Esto proporciona una justificación para la detección universal del CMV en recién nacidos,38,40,41,42 lo que conduciría a un diagnóstico rápido y a una evaluación completa de todos los lactantes con CMVc. Este enfoque universal identificaría a los niños que necesitan un seguimiento audiológico y del desarrollo prospectivo para detectar manifestaciones de aparición tardía.

Además de los resultados de salud y los beneficios para la calidad de vida, un estudio de análisis de costos concluyó que la detección universal para CMVc sería rentable y resultaría en ahorros netos de atención en salud.43 Aunque el foco debe permanecer en los lactantes sintomáticos que se benefician con el tratamiento, la detección universal también permitiría a las familias con bebés afectados tomar decisiones informadas sobre las opciones de tratamiento disponibles. Las opciones para un enfoque de detección universal incluyen la detección en todos los neonatos durante la hospitalización por nacimiento o programas de detección neonatal basados en departamentos de salud pública; las modalidades de prueba específicas se discuten a continuación.

Pruebas de diagnóstico

El estándar de oro histórico para la detección del CMV a través del cultivo ha sido reemplazado con pruebas de reacción en cadena de ADN polimerasa (PCR) en muestras de orina, saliva o sangre.

En comparación con el cultivo viral, la PCR proporciona resultados más rápidos, es más sensible y requiere solo 1 muestra. La PCR para CMV en orina es la prueba más sensible y específica. La saliva (hisopado bucal) puede ser una muestra más conveniente para recolectar en recién nacidos y tiene una alta sensibilidad pero una especificidad ligeramente menor.44,45,46 Son posibles los resultados falsos positivos con las muestras de saliva debido a la eliminación viral en madres seropositivas con infección previa por CMV; por lo tanto, las muestras de saliva deben recolectarse 1 a 2 horas después de la lactancia materna para minimizar esta probabilidad.47

La PCR en saliva se usa comúnmente como una prueba de detección en guarderías porque las muestras son fáciles de obtener. Actualmente se están validando plataformas de detección rápida utilizando muestras agrupadas de saliva que pueden ayudar a facilitar un diagnóstico expedito.48,49 Se debe confirmar un resultado positivo de PCR en saliva con una prueba repetida (preferiblemente PCR en orina).

En lactantes con CMVc, la PCR en orina seguirá siendo positiva durante meses, pero la ventana para el diagnóstico definitivo de infección congénita es un resultado positivo de PCR en orina dentro de las primeras 3 semanas después del nacimiento; un resultado positivo de PCR en orina más allá de este período podría también ser compatible con una infección por CMV adquirida posnatalmente. No hay una función clara para las pruebas de CMV IgG/IgM (anticuerpos) en el lactante porque la presencia de anticuerpos IgG maternos confundirá los resultados, y la prueba de CMV IgM tiene un valor predictivo limitado.

Si la evaluación para CMVc ocurre más allá de las primeras 3 semanas después del nacimiento, puede ser útil la prueba de CMV usando una gota de sangre seca obtenida durante las primeras 3 semanas de edad y almacenada para los programas de evaluación neonatal. Estudios previos han informado una menor sensibilidad de esta prueba, pero estudios más recientes muestran una sensibilidad mejorada, y puede ser apropiada para el diagnóstico retrospectivo en lactantes y niños con sospecha de infección por CMVc.50,51 Las tarjetas con gotas de sangre seca son guardadas actualmente por los departamentos de salud durante períodos variados de tiempo antes de que se desechen y deben solicitarse y recuperarse con permiso de la familia.

Manejo

El pilar del tratamiento antiviral para la enfermedad por CMVc incluye ganciclovir intravenoso y su profármaco oral valganciclovir.

El beneficio del tratamiento se ha demostrado en ensayos clínicos de lactantes sintomáticos con CMVc (definido por la presencia de al menos 1 síntoma de enfermedad de órgano diana relacionado con el CMVc) con inicio del antiviral en el primer mes después del nacimiento. En 1997, un ensayo clínico de fase II informó una mejora en los resultados auditivos después de 6 semanas de ganciclovir en lactantes sintomáticos con CMVc.52

Posteriormente, un estudio de fase III en bebés sintomáticos con CMV con afectación neurológica informó mejores resultados auditivos (evaluados a los 6 meses a 1 año)53 y de secuelas del neurodesarrollo.54 Además, la farmacocinética de valganciclovir oral resultó ser equivalente a ganciclovir intravenoso.55,56 En 2015, un estudio controlado aleatorio de fase III comparó bebés sintomáticos con CMVc que recibieron 6 semanas versus 6 meses de valganciclovir.57

El tratamiento más largo resultó en mejores resultados de audición y puntajes de desarrollo neurológico a los 24 meses de edad.57 El efecto adverso más importante de ganciclovir y valganciclovir es la neutropenia, que es dosis dependiente y reversible. Los efectos secundarios adicionales pueden incluir trombocitopenia, anemia, insuficiencia renal y transaminitis. Teóricamente, este tratamiento podría conllevar un riesgo de teratogénesis, carcinogénesis e infertilidad masculina, que se han observado en estudios con animales.58

Según los datos de ensayos clínicos, se recomienda el tratamiento antiviral en bebés con CMVc sintomático (al menos 1 síntoma de enfermedad de órgano blanco relacionado con CMVc). Cabe destacar que estos ensayos incluyen un bajo número de lactantes con enfermedad levemente sintomática. En 2017, se publicaron recomendaciones de consenso, que recomendaban el tratamiento de lactantes con enfermedad por CMVc con síntomas de moderados a graves, excluyendo pacientes con HNS aislada o enfermedad sintomática leve.59 El CMVc moderado a grave se define como lactantes que presentan múltiples manifestaciones de enfermedad incluyendo trombocitopenia / petequias, RCIU, hepatitis, hepatoesplenomegalia o afectación del sistema nervioso central (microcefalia, anomalías radiográficas clásicas, coriorretinitis).

La HNS se considera como evidencia de compromiso del sistema nervioso central si hay otras anomalías que sugieran enfermedad por CMVc. Un bebé que tiene HNS sin otras aparentes manifestaciones de CMVc se clasifican como con “infección asintomática con HNS aislada.”

La infección por CMVc levemente sintomática incluye lactantes con manifestaciones como un recuento plaquetario bajo aislado que resuelve rápidamente o una transaminitis leve. Idealmente, el diagnóstico de CMVc y la elegibilidad para el tratamiento deben ocurrir en el primer mes después del nacimiento. Si está indicado, el tratamiento debe iniciarse al mes de edad con una duración del antiviral de 6 meses. Un resumen de este enfoque de tratamiento se proporciona en la Tabla 2.

Algunos escenarios clínicos requieren la opinión de expertos y la discusión con las familias para determinar si se debe iniciar el tratamiento antiviral. Factores que influyen en el tratamiento incluyen el espectro/gravedad de la HNS; hallazgos asociados con, pero no patognomónicos para CMVc (tales como lesiones quísticas periventriculares); y confianza en el diagnóstico de CMVc cuando el plazo de prueba está más allá de las 3 semanas de vida.

La consulta con un infectólogo puede ser importante y útil en la interpretación de los datos, para determinar una decisión de tratamiento y asesorar a las familias. Durante las discusiones de toma de decisiones compartidas con las familias sobre el inicio de valganciclovir, los médicos deben ser transparentes sobre el nivel de evidencia, la aplicabilidad en el escenario individual del paciente y los posibles efectos adversos del tratamiento.

La comunidad científica también debe comprometerse a generar datos de alta calidad para guiar el tratamiento basado en la evidencia de los bebés con CMVc. La demora en el inicio de la terapia, el tratamiento de más de 6 meses de duración por enfermedad muy severa, el tratamiento de la HNS aislada o de inicio tardío, y el tratamiento de la enfermedad leve o asintomática están siendo estudiados activamente y podría ser de gran beneficio.60,61,62

Antes de iniciar el tratamiento, la evaluación completa de los bebés con CMVc debe incluir examen físico, hemograma, niveles de bilirrubina y transaminasas, evaluación de la función renal, imágenes cerebrales (ecografía, tomografía computarizada o resonancia magnética, con la ecografía considerada de primera línea para bebés sin síntomas neurológicos o microcefalia), examen oftalmológico y una evaluación audiológica diagnóstica completa.

Los bebés que están recibiendo medicamentos antivirales deben ser monitoreados de cerca con hemogramas frecuentes con recuento diferencial incluyendo recuento absoluto de neutrófilos (típicamente semanal o quincenalmente para el primer mes(es) de tratamiento, luego mensualmente durante la duración del tratamiento), así como control de rutina de las transaminasas y la función renal.

Monitoreo audiológico y terapias para la HNS

La incidencia de la pérdida auditiva progresiva y fluctuante y de aparición tardía requiere vigilancia audiológica continua de todos los pacientes con CMVc.

A pesar de los intentos por identificar los factores de riesgo de pérdida auditiva, no es posible predecir cuáles pacientes con CMVc desarrollarán pérdida de audición de inicio tardío o qué pacientes con pérdida auditiva corren el riesgo de una mayor progresión. La evaluación audiológica debe completarse cada 6 a 12 meses con la consideración de pruebas más frecuentes durante el primer año.22,63 Se recomienda el monitoreo audiológico rutinario hasta la edad de 4 a 6 años en pacientes con CMVc, después de lo cual se puede reanudar el control auditivo habitual (típicamente realizado en la escuela) en aquellos sin pérdida auditiva.19 Los niños con HNS deben someterse a rehabilitación auditiva, con amplificación e intervención temprana en el desarrollo del habla, para optimizar los resultados auditivos y prevenir retrasos en el habla y el lenguaje.

El implante coclear es un tratamiento eficaz para pacientes con HNS severa a profunda y sordera.  Los beneficios del implante coclear están bien establecidos e incluyen la mejora en los umbrales auditivos, la percepción del habla y la expresión del habla.64,65,66,67 En pacientes con CMVc y HNS unilateral, se recomienda el implante coclear temprano en el oído con HNS debido al alto riesgo de progresión de la HNS en el oído contralateral. Esto también ayuda a prevenir un período prolongado de privación auditiva y un mayor retraso en el desarrollo. Los niños con discapacidades adicionales, incluyendo deterioro neurológico, también pueden beneficiarse con el implante coclear.68

Resumen

La infección por CMV es una infección congénita común con un espectro de manifestaciones y morbilidades significativas en un subconjunto de lactantes afectados. Las secuelas de inicio tardío, especialmente la HNS, pueden ocurrir en bebés con CMVc que son asintomáticos o sintomáticos al nacer. Un enfoque de cribado amplio y rápido es fundamental para identificar a los recién nacidos afectados por CMVc para garantizar que se realice una evaluación completa y, cuando corresponda, se inicie el tratamiento con medicamentos antivirales.

La ventana crítica para el diagnóstico oportuno y definitivo es dentro de las primeras 3 semanas después del nacimiento utilizando PCR para CMV en saliva u orina, con una PCR en orina confirmatoria recomendada en el caso de una PCR en saliva positiva. Una evaluación completa de los bebés con CMVc incluye examen físico completo, hemograma, pruebas de función hepática y renal, neuroimágenes, evaluación oftalmológica y pruebas audiológicas.

El tratamiento antiviral puede mejorar la audición final y los resultados del desarrollo neurológico en los bebés sintomáticos con manifestaciones moderadas a severas de CMVc, y actualmente se están realizando estudios activos para entender si otros lactantes con CMVc pueden beneficiarse del valganciclovir. Los bebés que no son tratados con antivirales requieren vigilancia audiológica para pérdida de audición de inicio tardío y/o progresión de la HNS. Para los pacientes con pérdida auditiva, el inicio rápido de terapias intervencionistas, el aumento de la audición y, en el caso de pérdida severa a profunda, el implante coclear, pueden mejorar los resultados.

Tabla 1. Impacto en los lactantes con CMVc como resultado de la infección materna primaria frente a la no primaria5,6,7,8,9

Impacto de la infecciónInfección materna primaria por CMVInfección materna no primaria por CMV
Riesgo de neonato infectado por CMVc (ej. Transmisión congénita)30%–50% (30% primer trimestre; 40%–70% tercer trimestre)0,5%–2%
Sintomático al nacimiento18%<1%
Severidad típica de la enfermedad infantilMás severa (particularmente con infección primaria en el primer trimestre)Menos severa
Secuelas para la edad de 2 años25%8%
CMV=citomegalovirus; CMVc=citomegalovirus congénito

Tabla 2. Recomendaciones de tratamiento antiviral (valganciclovir)59

Indicación de tratamiento
Lactantes con CMVc sintomático de moderado a grave.
No se recomienda de forma rutinaria para la infección por CMVc sintomática leve o la HNS aislada. Puede considerarse caso por caso.
Terapia no recomendada para infección asintomática por CMVc.
Régimen de tratamiento
Tratamiento con valganciclovir oral durante 6 meses.
Inicio del tratamiento idealmente dentro del primer mes después del nacimiento.
Control con hemograma, incluyendo recuento de neutrófilos y plaquetas, hepatograma y función renal durante el tratamiento.
Categorización de la enfermedad por CMVc neonatal
CMVc sintomático de moderado a grave:
Múltiples anomalías compatibles con CMVc que pueden incluir trombocitopenia/petequias, RCIU, hepatitis (transaminasas o bilirrubina directa elevadas), hepatoesplenomegalia.
Compromiso del sistema nervioso central que puede incluir microcefalia, anomalías en las imágenes consistentes con CMVc (ventrículomegalia, calcificaciones, malformaciones corticales), coriorretinitis, HNS (junto con otros hallazgos)
CMVc sintomático leve:
Manifestaciones leves y transitorias aisladas, como recuento bajo de plaquetas, nivel elevado de alanina aminotransferasa o RCIU aislado.
CMVc asintomático con HNS aislada:
Sin manifestaciones que puedan estar relacionadas con CMVc, pero con presencia de HNS.
CMVc asintomático:
Sin anomalías aparentes que sugieran enfermedad por CMVc y con audición normal en el período neonatal.
CMVc=citomegalovirus congénito; RCIU=restricción del crecimiento intrauterino; HNS = hipoacusia neurosensorial
Comentario

El CMV congénito es la infección intrauterina más común, y puede ocurrir durante una infección materna primaria o una infección no primaria en embarazadas seropositivas por reactivación del virus latente o la infección con una cepa diferente, teniendo un impacto diferente en los lactantes afectados.

La infección materna en la primera mitad del embarazo se asocia con un menor riesgo de transmisión al feto, pero con un mayor riesgo de secuelas graves si la infección ocurre durante este período.

Es importante implementar un screening amplio y rápido para identificar a los neonatos afectados, realizar una evaluación completa y, cuando corresponda, iniciar el tratamiento con antivirales. Para prevenir el CMVc, pueden seguirse medidas preventivas, como la higiene de manos y evitar el contacto con la saliva de otras personas.

No existe una prueba de detección de CMV recomendada universalmente en el embarazo y, hasta el momento, no hay una intervención comprobada para disminuir la transmisión fetal. Se está trabajando actualmente en nuevas modalidades de tratamiento, y en el desarrollo de posibles vacunas contra el CMV.


Traducción, resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol