martes, 6 de marzo de 2018

Enfermedad de Chagas

La enfermedad de Chagas es una antropozoonosis del continente americano que se ha expandido más allá de sus límites originales debido a las migraciones. La OMS considera a la enfermedad de Chagas como una enfermedad desatendidaAutor: José A Pérez-Molina, Israel Molina The Lancet Volume 391, No. 10115

Resumen
  • El agente causa de la enfermedad de Chagas es el protozoario Trypanosoma cruzi. Tras la resolución de la infección aguda, los pacientes pueden padecer infección crónica, que en hasta el 30–40% de los casos se caracteriza por miocardiopatía, arritmias, megavísceras y, con menor frecuencia, polineuropatía y accidente cerebrovascular.
     
  • Aún quedan por resolver numerosas cuestiones. En especial, la eficacia tolerabilidad de los fármacos antichagásicos están lejos de ser los ideales.
     
  • La frecuencia de la transmisión secundaria podría disminuir con el diagnóstico y el  tratamiento rápidos, pero además es necesario mejorar las condiciones socioeconómicas de las poblaciones más pobres en los países endémicos, mantener los programas de control vectorial y lograr mayor conciencia de la enfermedad en los países no endémicos.

Introducción
El Trypanosoma cruzi fue identificado como el agente causal de la enfermedad de Chagas ya hace ya más de 100 años y sin embargo esta continúa siendo un importante problema social y de salud pública en Latinoamérica. La OMS la considera una enfermedad tropical desatendida y un indicador de pobreza, que afecta a poblaciones con poca visibilidad y poca voz política, causa discriminación y tiene impacto considerable sobre la morbimortalidad.1,2
En los siete países de América situados más al sur, la enfermedad causa la pérdida de unos 752 000 días laborales además de miles de millones de US$ en productividad.3 Las migraciones y los modos de transmisión específicos han llevado a que la enfermedad de Chagas se extienda más allá de sus límites geográficos naturales y se transforme en un problema global. 5–7
Ciclo vital del T.CRUZI
El T cruzi adopta dos formas en los seres humanos. El tripomastigote tiene un flagelo que se extiende a lo largo del borde externo de la membrana ondulante, no se divide en la sangre, pero lleva la infección a través de todo el cuerpo. El amastigote, que no tiene flagelo, se multiplica dentro de diversos tipos de célula, prefiriendo las de origen mesenquimatoso.
El T cruzi es una especie heterogénea con gran diversidad genética y fenotípica. Circula entre los insectos vectores y los huéspedes mamíferos. Se transmite en las zonas endémicas por diversas especies de tres géneros de insectos triatómidos hematófagos (Triatoma, Panstrongylus, Rhodnius). Los tres géneros está distribuidos ampliamente en Latinoamérica, desde México hasta Argentina y Chile y viven tanto en bosques como en zonas más secas.9,10
El T cruzi se puede transmitir a través de otras vías además de la propagación vectorial. Estas vías son importantes en países no endémicos y tienen importancia creciente en las zonas endémicas. Se estima que la transmisión madre-hijo es de alrededor del 4,7% y que podría ser mayor en países endémicos (5% vs 2,7%).11–14 El principal determinante biológico para la transmisión congénita es la parasitemia materna, que podría ser de hasta el 31% cuando el T cruzi es detectable por PCR, aunque la transmisión también es posible cuando la PCR es negativa.13,15 .
La respuesta inmunológica celular eficaz al T cruzi parece ser importante en las infecciones congénitas. La exposición sostenida al vector se asocia con disminución de la parasitemia y con la transmisión congénita, probablemente porque la exposición frecuente a vectores infectados induce una respuesta inmunológica Th1 que supera a la polarización Th2 menos eficaz inducida por el embarazo.16
El T cruzi se puede transmitir también a través de la sangre y sus derivados; la tasa de transmisión estimada por unidad de sangre infectada es del 10–25%.17,18
Las tasas de infección tras el trasplante de una víscera maciza de un donante infectado parecen ser menores para los receptores de un riñón (0–19%)19–21 que para quienes reciben un trasplante hepático (0–29%) 21,22 o cardíaco (75–100%).21,23
Otras maneras de transmisión menos frecuentes son el consumo de bebidas o alimentos contaminados con las heces del triatoma 24 y los accidentes de laboratorio.25
Epidemiología
Las medidas más eficaces para el control de la enfermedad de Chagas en Latinoamérica fueron los programas para eliminar los vectores y el control obligatorio de los bancos de sangre
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La enfermedad de Chagas es endémica en 21 países latinoamericanos, desde el sur de los EE: UU: hasta el norte de Argentina y Chile. Tradicionalmente se limitó a zonas rurales pobres de Centro y Sudamérica, donde se transmite a través de vectores. Los habitantes de viviendas precarias infectadas están expuestos continuamente a picaduras de vectores. La incidencia de infección por T cruzi es menor del 0,1% - 4% por año en zonas hiperendémicas como el Chaco boiliviano.26,27
La migración interna reciente de las zonas rurales a las urbanas, la transmisión congénita y la donación de sangre permitieron que la enfermedad se propagara a zonas no afectadas, principalmente las grandes zonas urbanas.28 La prevalencia de infección por T cruzi es mayor en Bolivia (6,1 casos por 100 habitantes), Argentina (3,6), Paraguay (2,1), Ecuador (1,4), El Salvador (1,3) y Guatemala (1,2).29 En los EE: UU: existen ciclos enzoóticos de transmisión de T cruzi en determinadas zonas de algunos estados sureños aunque se comunicaron pocas infecciones autóctonas.30,31
Desde comienzos de la década de 1990, las medidas más eficaces para el control de la enfermedad de Chagas en Latinoamérica fueron los programas para eliminar los vectores y el control obligatorio de los bancos de sangre.9,10 La prevalencia descendió notablemente y la transmisión vectorial se eliminó en Uruguay en 1997, en Chile en 1999 y en la mayor parte de Brasil en 2000.10,34 Sin embargo, la frecuencia de la transmisión aumentó en zonas como la cuenca amazónica (transmisión oral) 35 y algunas partes del Gran Chaco (debido a resistencia del vector a los piretroides).36
La enfermedad de Chagas cruzó los límites internacionales y actualmente es una epidemia mundial,5 de modo que se puede transmitir en zonas no endémicas. La prevalencia conjunta de la infección en inmigrantes latinoamericanos en Europa se estima en el 4,2%, siendo la mayor prevalencia la de emigrantes de Bolivia (18,1%) y Paraguay (5,5%).6 En los EE. UU. se estima que unos 300.000 inmigrantes están infectados con T cruzi.7 El índice de subdiagnóstico es de alrededor del 95%,37 y los conocimientos de los profesionales sanitarios sobre este tema son insuficientes.38
Cuadro clínico
• Fase aguda
La enfermedad de Chagas habitualmente cursa con una fase aguda y una fase crónica. La infección aguda se puede adquirir a cualquier edad, aunque en general se produce durante los primeros años de vida y suele ser asintomática. Los síntomas, cuando los hay, son fiebre, inflamación en el lugar de la inoculación (chancro de inoculación), edema palpebral unilateral (signo de Roman~a; cuando la puerta de entrada es la conjuntiva), adenopatía y hepatoesplenomegalia.
La fase aguda dura 4–8 semanas y la parasitemia disminuye notablemente a partir de los 90 días. 39,40 Menos del 1–5% de los pacientes sufren enfermedad aguda grave con miocarditis aguda, derrame pericárdico y meningoencefalitis (riesgo de mortalidad 0,2–0,5%).40,41La mayoría de los neonatos con enfermedad de Chagas congénita son asintomáticos o tienen síntomas leves, pero una minoría sufren enfermedad grave potencialmente mortal.42 La transmisión a través de bebidas o alimentos contaminados parece causar enfermedad más grave que la transmitida por el vector.24,35
• Fase crónica
La fase aguda se resuelve espontáneamente tras lo cual los pacientes si no se tratan continúan crónicamente enfermos. La mayoría no tienen síntomas ni alteraciones viscerales. Esta es la llamada forma indeterminada de la enfermedad de Chagas, tiene buen pronóstico y se caracteriza por seropositividad al T cruzi, ausencia de signosintomatología de afectación cardíaca y digestiva y radiografía de tórax y electrocardiograma normales.43 En estos pacientes se diagnostican cada vez con mayor frecuencia alteraciones cardíacas o digestivas sutiles a medida que los métodos diagnósticos son más sensibles (por ej. ecocardiograma, resonancia magnética y manometría esofágica). No se sabe a ciencia cierta si estas alteraciones se asocian con peor pronóstico.44–46
El 30–40% de los pacientes con infección crónica pueden desarrollar alteraciones orgánicas 10–30 años después de la infección aguda (miocardiopatía o megavísceras [megaoesófago, megacolon o ambos]). Esta evidencia proviene de estudios efectuados en la década de 1980,42,47,48 en un contexto socioeconómico muy diferente y no da cuenta de posibles factores de confusión, como pérdida frecuente al seguimiento, enfermedades concomitantes, exposiciones repetidas a picaduras del vector, y gravedad del episodio inicial. La información actualizada sobre la evolución natural de la enfermedad a largo plazo es escasa. Resultados de estudios recientes mostraron alrededor del 1,4–5,0% por año de progresión a cardiopatía.49–51
La muerte súbita es la causa principal de muerte en los pacientes con enfermedad de Chagas
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Cardiopatía chagásica
La afectación cardíaca es el tipo más frecuente y grave de afectación orgánica,  se observa en el 14–45% de los pacientes con infección crónica.10,43,47,50,52,53 Los signos iniciales más comunes son uno o más de los siguientes: bloqueo fascicular anterior izquierdo, bloqueo de rama derecha y anomalías segmentarias de la motilidad de la pared ventricular izquierda.
Entre las manifestaciones tardías se encuentran la disfunción del nódulo sinusal, que lleva a gran bradicardia, bloqueos auriculoventriculares de alto grado, taquicardia ventricular no sostenida o sostenida, extra-sístoles ventriculares complejas, miocardiopatía dilatada progresiva con insuficiencia cardíaca congestiva, aneurismas apicales, habitualmente del ventrículo izquierdo y émbolos debido a la formación de trombos en el ventrículo izquierdo dilatado o en el aneurisma 54
La muerte súbita es la causa principal de muerte en los pacientes con enfermedad de Chagas 55 El deterioro de la función ventricular izquierda, clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), la cardiomegalia y la taquicardia ventricular no sostenida indican mal pronóstico en pacientes con enfermedad de Chagas.57
Enfermedad digestiva
La afectación gastrointestinal es menos frecuente (10–21%) y es más habitual en el Cono Sur 46,47,53,58Las manifestaciones son desde trastornos asintomáticos de la motilidad hasta acalasia leve o megaoesófago grave. Los síntomas son disfagia, odinofagia, relujo esofágico, adelgazamiento, aspiración, tos y regurgitación. Los pacientes con megaesófago pueden tener mayor riesgo de cáncer esofágico.
La endoscopía esofagogastroduodenal podría estar indicada, especialmente en pacientes con síntomas nuevos o progresivos. El megacolon se caracteriza por constipación persistente que puede llevar a fecaloma, vólvulo e isquemia intestinal.58 El sigmoides y el recto también están dilatados en casi todos los casos de megacolon. Raras veces se hallan alteraciones cardíacas y gastrointestinales en el mismo paciente.
Enfermedad neurológica
La enfermedad de Chagas es también una causa importante de accidente cerebrovascular (ACV) cardioembólico, que es dos veces más frecuente que en otras formas de miocardiopatía.59,60 La incidencia de ACV isquémico se estimó en 2,7 episodios por 100 pacientes por año,60 y alrededor de un tercio de los pacientes que experimentan ACV isquémico pueden tener infección asintomática por T cruzi.61 Hasta el 10% de los pacientes pueden sufrir una neuropatía sensitiva leve, no necesariamente asociada con otros trastornos viscerales.62
Patogenia
En la fase aguda de la enfermedad, el daño orgánico es secundario a la acción directa del parásito y a la respuesta inflamatoria aguda. Nidos de amastigotes de T cruzi se encuentran en los tejidos (cardíaco, músculo esquelético y músculo liso) y en el SNC, las gónadas, y el sistema fagocítico mononuclear.35,40
En esta fase, el control muy eficaz del parásito se logra por la intensa respuesta inflamatoria con producción activa de anticuerpos y activación de la respuesta inmune innata (células destructoras o natural killer cells y macrófagos) por citocinas proinflamatorias Th1, como el factor de necrosis tumoral a y el interferón ?.
La patogenia de la miocardiopatía chagásica crónica no se conoce por completo. Aunque se identificaron varios antígenos y autoanticuerpos que tienen reacción cruzada con el T cruzi, no se conoce la importancia de la autoinmunidad en la patogenia.63 Evidencia reciente mostró que el daño tisular es la acción principal del T cruzi y la respuesta inflamatoria que el T cruzi provoca.64,65
El consenso creciente es que el equilibrio entre la persistencia de la infección y la respuesta inmunitaria del huésped es esencial para la existencia y la progresión de la miocardiopatía.66,67 Durante la fase crónica la inflamación es el determinante principal de la progresión. 66–68
La inflamación predomina en la forma cardíaca, con producción de citocinas como el interferón ? el factor de necrosis tumoral a y todos los mecanismos citotóxicoos en los que participan las células CD8+ T, que producen daño tisular y, finalmente, miocardiopatía grave. En la forma clínica indeterminada, predomina la respuesta inmunológica regulatoria, caracterizada por la producción de interleucina 10 e interleucina 17.
Diagnóstico
• Diagnóstico parasitológico
El diagnóstico se debe basar sobre la presencia de IgG contra diversos antígenos de T cruzi  con el empleo de por lo menos dos ensayos serológicos con diferentes antígenos
La enfermedad aguda y crónica se diagnostica por la visualización microscópica directa de los tripomastigotes en sangre y, ocasionalmente, en otros líquidos corporales, como el líquido cefaloraquídeo.10 En la infección congénita, el diagnóstico también se puede basar sobre la serología positiva a partir de los 8 meses de vida.
Los parásitos se pueden observar en un examen simple de sangre fresca o en extendidos finos de sangre periférica y en extendidos de gota gruesa teñidos con Giemsa. (sensibilidad 34–85%) 69. Métodos de concentración como el microhematocrito y el método de Strout tienen sensibilidad >95%.69 Uno de los métodos parasitológicos indirectos son la PCR, que es más sensible que el hemocultivo y el xenodiagnóstico y es muy útil para el diagnóstico de la transmisión madre-hijo.13,14,70
La parasitemia es baja e intermitente en la fase crónica de la enfermedad, por lo que los métodos parasitológicos directos y los basados en la PCR no son fiables. La infección crónica se diagnostica por las pruebas serológicas a través de la detección de anticuerpos IgG contra el T cruzi.10,71 Las pruebas más comunes son la inmunofluorescencia indirecta, la hemaglutinación indirecta y ensayos inmunoenzimáticos (ELISA).72
Puesto que no se dispone de una única prueba estándar de referencia, el diagnóstico se debe basar sobre la presencia de IgG contra diversos antígenos de T cruzi  con el empleo de por lo menos dos ensayos serológicos con diferentes antígenos.10 Si los resultados son discordantes y las muestras no dan resultados concluyentes, está indicado un tercer análisis como el western blot, especialmente en países donde las leishmanias spp son endémicas.73
Dada la gran sensibilidad y especificidad de ELISA, una sola prueba puede ser suficiente para la detección, de modo que la confirmación serológica será necesaria solo en casos de un resultado positivo.71 Las pruebas diagnósticas rápidas, como los análisis inmunocromatográficos con proteínas recombinantes, no son suficientemente sensibles para ser empleadas como herramientas diagnósticas  serológicas de primera línea.74
No obstante, ambas pruebas y el empleo de muestras de sangre seca son una buena opción para los pacientes con dificultades para acceder a la atención de salud cuando se necesitan pruebas de detección a gran escala. 74–76
Para el diagnóstico de la infección crónica por T cruzi, la PCR es de sensibilidad baja y variable, del 50%–90%. 71 Esta prueba puede ser útil cuando los resultados serológicos no son concluyentes, para monitorear la detección precoz del fracaso terapéutico y para tratar a pacientes inmunosuprimidos.
• Diagnóstico de afectación visceral
Se deben evaluar las complicaciones viscerales. El electrocardiograma (ECG) de reposo se efectuará durante el examen inicial, incluso en pacientes asintomáticos. La ecografía cardíaca se debe emplear siempre, especialmente en pacientes con alteraciones del ECG, hombres mayores de 30 años y mujeres mayores de 45.78 Otros estudios cardíacos como el Holter de 24 horas, la ergometría y la RM cardíaca se deben considerar en pacientes sintomáticos.
La esofagografía y el colon por enema son los procedimientos diagnósticos más comunes para evaluar la afectación gastrointestinal en pacientes sintomáticos. 80 La manometría esofágica se debe realizar en pacientes sintomáticos, aunque el esofagograma sea normal. 46,81
Tratamiento
Solo dos fármacos están autorizados para tratar la enfermedad de Chagas: el benznidazol y el nifurtimox
El tratamiento con agentes antitripanosómicos se recomienda para la enfermedad de Chagas aguda y la congénita, las infecciones reactivadas y la enfermedad crónica en menores de 18 años. Como la persistencia de la parasitosis y la inflamación crónica concomitante subyacen a la miocardiopatía chagásica crónica, el tratamiento en general se ofrece también a pacientes con Chagas crónico en la fase indeterminada y a pacientes con enfermedad de leve a moderada.10,79,82
Sin embargo, hay diferentes opiniones acerca del impacto del tratamiento etiológico en esta fase. Los resultados de una revisión sistemática y metaanálisis 83 mostraron que la utilidad del benznidazol era escasa.
En el estudio BENEFIT, el tratamiento con benznidazol no redujo significativamente la afectación cardíaca en pacientes con miocardiopatía de moderada a grave.84 El tratamiento de mujeres en edad fértil fue eficaz para interrumpir la transmisión vertical.13,85El tratamiento se debe personalizar para pacientes > 50 años y para los que sufren enfermedades concomitantes.
Solo dos fármacos están autorizados para tratar la enfermedad de Chagas: el benznidazol y el nifurtimox. Ambos se emplean desde hace casi 50 años, aunque su seguridad y eficacia no son ideales. Debido a que la eficacia del tratamiento parece disminuir según el tiempo transcurrido desde la infección primaria, la detección precoz es esencial. El nifurtimox fue el primer fármaco empleado y se administra por vía oral durante 60–90 días.10,79,82
Las tasas de curación en la fase crónica indeterminada son desde el 86% en menores de 14 años hasta el 7–8% en adultos.86,87 Los efectos adversos son muy frecuentes: anorexia, adelgazamiento, trastornos neurológicos (irritabilidad, insomnio, desorientación, cambios en el estado de ánimo, parestesias y neuropatía periférica), manifestaciones digestivas como náuseas y vómitos y, ocasionalmente, fiebre y exantema. En el 14,5–75,0% de los casos el tratamiento se suspende debido a estos efectos. 86,88
El benznidazol es mejor en tolerabilidad, penetración y, posiblemente, eficacia. Se lo administra por vía oral durante 60 días. Según algunos informes, 30 días de tratamiento pueden ser útiles para adultos con infección crónica.50 El benznidazol tiene considerable actividad durante las fases agudas y tempranas de la infección: la cura serológica se logra en hasta el 100% de los pacientes con enfermedad congénita 89,90 tratados durante el primer año de vida y en el 76% de los pacientes con enfermedad aguda.91
En la fase crónica, las tasas de curación son mucho menores 92–94 50,91,95 Los efectos adversos más frecuentes son exantema cutáneo (29–50%), intolerancia digestiva (5–15%) y síntomas generales como anorexia, astenia, cefaleas y trastornos del sueño (40%). Debido a estos efectos el tratamiento se suspende en el 9–29% de los casos.52,84,96,97
Nuevos enfoques terapéuticos
Desde la incorporación del benznidazol y el nifurtimox, solo se estudiaron el alopurinol y los triazoles, que no fueron eficaces para tratar la infección crónica por T cruzi,102,103 ni solos ni combinados con benznidazol.104 Evidencia reciente sugiere que es posible optimizar el tratamiento con benznidazol administrando esquemas con dosis intermitentes105 dosis menores,106,107 o tratamientos combinados.108
Un obstáculo importante para el desarrollo de nuevos fármacos es que los datos obtenidos en modelos en animales no se pueden trasladar a la enfermedad en los seres humanos.109
Controles y seguimiento
Es difícil predecir el curso clínico de la miocardiopatía chagásica. Algunos pacientes con evidencia electrocardiográfica o ecocardiográfica de enfermedad permanecen asintomáticos durante toda su vida, mientras otros sufren un curso progresivo con arritmias graves o insuficiencia cardíaca. Otros sufren muerte súbita sin síntomas previos.
Para los pacientes con enfermedad más avanzada (NYHA clase III o IV), disfunción ventricular izquierda, cardiomegalia o arritmias ventriculares), el riesgo de mortalidad está evidentemente aumentado.111 El tratamiento con benznidazol no parece disminuir la afectación de los pacientes con miocardiopatía de moderada a grave.84
El criterio actual de curación es el retorno a resultados negativos en las pruebas serológicas. En pacientes adultos en la fase crónica esto podría llevar 10–20 años.10,91 A pesar de numerosas investigaciones,112–114 no hay marcadores indirectos precoces que indiquen la curación o la progresión a miocardiopatía, especialmente en pacientes en la fase indeterminada. Se debe controlar a los pacientes para detectar la progresión clínica e implementar rápidamente el tratamiento de las complicaciones viscerales, aunque hayan recibido tratamiento.
El seguimiento prolongado no solo es útil para el control de la enfermedad de Chagas, sino que también permite actuar contra otros factores de riesgo, (tanto cardiovascular como de hábitos de vida), que son tan importantes como la enfermedad. Se recomienda el examen físico una vez al año, ECG anual y ecocardiograma cada 2–3 años según los síntomas y la gravedad de la enfermedad. Las pruebas serológicas se pueden efectuar una vez al año, ya que orientan los criterios de cura y la PCR se puede emplear para controlar el fracaso terapéutico.79,115
Tratamiento de la miocardiopatía chagásica y la afectación digestiva
Las respuestas hemodinámicas y neurohormonales en la miocardiopatía chagásica son similares a las de otras miocardiopatías. El tratamiento se debe comenzar como en la insuficiencia cardíaca provocada por otras causas. No obstante, como los pacientes con enfermedad de Chagas con frecuencia tienen baja presión y gran incidencia de bradiarritmias, quizás no toleren dosis altas de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o de bloqueantes beta-adrenérgicos. 116
La amiodarona puede mejorar la supervivencia en pacientes con alto riesgo de síndrome de muerte súbita por arritmia y es recomendable como el tratamiento de elección para pacientes con taquicardia ventricular sostenida y para aquellos con taquicardia ventricular no sostenida con disfunción miocárdican.117 La colocación de un marcapaso es el tratamiento recomendado para las bradiarritmias graves y las grandes alteraciones de la conducción.
No existe un tratamiento específico para síntomas digestivos leves como disfagia o constipación. Para los casos graves (megasíndrome), el tratamiento endoscópico o quirúrgico es esencial.120
Prevención
Para prevenir la infección es necesario evitar la transmisión vectorial y pesquisar la sangre y los órganos para donación. Los viajeros deben evitar dormir en chozas o viviendas de barro que podrían estar infestadas con triatominos. Deben usar repelente de insectos y mosquitero para la cama y evitar jugos de fruta o de caña que podrían estar contaminados, como los que se venden en la calle.
En el laboratorio, el personal debe usar un equipo protector adecuado para organismos de riesgo grupo 2 .121 No existe vacuna para prevenir la transmisión del T cruzi. A fin de evitar las graves consecuencias de la infección crónica, el diagnóstico precoz es esencial tanto en zonas endémicas como no endémicas, donde se debe ofrecer la pesquisa a todos los migrantes latinoamericanos (salvo los de la región caribeña), especialmente a mujeres en edad fértil, que podrían haber estado expuestas al vector o a sangre o hemoderivados contaminados. También se debe ofrecer la pesquisa a niños cuyas madres nacieron en zonas endémicas y a todos los miembros de la familia de un caso índice.122
Mujeres embarazadas o que amamantan
Es necesario pesquisar la infección en mujeres embarazadas que podrían haber estado expuestas a infección por T cruzi. Para una mujer recién diagnosticada, se debe seguir el protocolo apropiado para evaluación de la afectación visceral y tratamiento posparto. La infección no justifica el parto por cesárea. 124
El tratamiento con benznidazol o nifurtimox no se recomienda durante el embarazo debido a la falta de datos sobre la seguridad del feto125.
El tratamiento parasiticida se asoció con anomalías cromosómicas en niños 126,127. En caso de infección aguda o reactivación de la misma, se debe evaluar el índice de riesgo–beneficio como se hace con otros fármacos que pueden ser teratógenos. Si se toma benznidazol inadvertidamente, no está indicada la terminación del embarazo. La infección crónica se debe tratar después del parto a fin de disminuir el riesgo de transmisión madre-hijo en futuros embarazos.13,85
No se recomienda interrumpir la lactancia materna en madres con enfermedad de Chagas crónica. Los datos sobre la transmisión del T cruzi a través de la leche materna son escasos.129 Si la madre tiene grietas en los pezones o estos sangran, se puede recomendar la suspensión temporaria de la lactancia materna, aunque el tratamiento térmico de la leche extraída (pasteurización o microondas) antes de alimentar al niño puede ser una alternativa segura.130
En casos de infección aguda o reactivaciones, la lactancia materna puede ser riesgosa para el niño. Asimismo, los bancos de leche deben excluir a las madres con enfermedad de Chagas como donantes. No se efectúa el tratamiento con benznidazol o nifurtimox durante el amamantamiento porque no es necesario inmediatamente para la madre con infección crónica. Información reciente señaló que el benznidazol parece ser seguro en esta situación,131 al igual que el nifurtimox.132
Los receptores de trasplantes de órganos y de médula ósea se pueden infectar a través de estos o de hemoderivados. El período de incubación de la infección aguda es prolongado (~112 días) y las manifestaciones de la enfermedad son graves y a veces atípicas, como fiebre prolongada, paniculitis y meningoencefalitis.22,133
Se diagnostica por la detección de tripomastigotes circulantes mediante pruebas parasitológicas o moleculares. El tratamiento con benznidazol se debe iniciar lo antes posible a fin de mejorar el pronóstico.22,133 Aunque la pesquisa del T cruzi es parte de los programas de trasplante, la escasez de órganos adecuados para donación incentivó el empleo de órganos de donantes infectados con el parásito. Si bien es útil para algunos receptores, esta práctica es riesgosa.22,134
El diagnóstico precoz de infección crónica en personas inmunosuprimidas es importante e, idealmente, se debe confirmar antes de iniciar el tratamiento inmunosupresor. El T cruzi se puede comportar como un parásito oportunista, donde la reactivación es potencialmente mortal.133,135
La reactivación se puede confirmar con microscopía, que revela tripomastigotes en sangre y otros líquidos corporales y con histología, que revela signos inflamatorios alrededor de amastigotes celulares. El riesgo de reactivación varía según el órgano trasplantado y el grado de inmunosupresión: 20–50% en receptores de un corazón,136 8–37% en receptores de un riñón,19,137 19% en un trasplante de hígado,137 y alrededor del 27% en un trasplante de médula ósea.138,139
En casos de cáncer, las reactivaciones se observaron principalmente en unos pocos pacientes con enfermedades hematológicas malignas, con compromiso de la inmunidad celular y con frecuencia se producen complicaciones neurológicas que causan la muerte. 115 En pacientes infectados con VIH y T cruzi, la reactivación se produce en los que no toman antiretrovirales, con CD4 <200 células por µl o infecciones oportunistas previas.135En pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas, la reactivación parece ser rara y se la asoció con inmunosupresores como el mofetil micofenolato, la azatioprina y la ciclosporina en dosis altas.140
Desafíos y oportunidades a futuro
La prevención de nuevas infecciones y de daño orgánico es un gran desafío que se puede afrontar si se logra un rápido diagnóstico y tratamiento, especialmente en niños, adultos jóvenes y mujeres en edad fértil. De esta manera, disminuiría la frecuencia de la transmisión secundaria, y aumentaría al máximo la eficacia de los fármacos actuales, que están lejos de ser ideales.
Estas medidas se deben emprender dentro de una estrategia global que incluya mejorar las condiciones socioeconómicas de las poblaciones más pobres en los países endémicos, mantener los programas de control vectorial y aumentar la conciencia de la enfermedad en los países no endémicos. Esta estrategia se debe acompañar con medidas para facilitar el acceso al sistema de salud y a la medicación para las poblaciones más vulnerables, empoderando así al nivel de atención primaria y favoreciendo la participación social. 141
Se necesitan estudios de cohortes prospectivos basados sobre métodos estandarizados para determinar la epidemiología de la enfermedad de Chagas, tanto en zonas endémicas como no endémicas, mientras se consideran otros factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.
Son cada vez más necesarios grupos multidisciplinarios (infectólogos, cardiólogos, gastroenterólogos, cirujanos, psicólogos y trabajadores sociales) para una población que envejece, con enfermedades concomitantes en aumento. Se deben implementar medidas para asegurar el seguimiento prolongado, que es interrumpido con frecuencia. La búsqueda activa de pacientes a menudo es la única manera de que ingresen al sistema de salud. 142
La investigación de factores pronósticos fiables para la afectación visceral en pacientes asintomáticos es también prioritaria. Identificar a los pacientes de bajo riesgo reduciría estudios complementarios y visitas médicas innecesarias.
Asimismo, la falta de marcadores indirectos tempranos de curación continúa siendo un obstáculo importante para el seguimiento clínico (seguimiento muy prolongado y muchos análisis innecesarios) y aumenta la preocupación durante el mismo (incertidumbre sobre la curación). Además, la falta de marcadores tempranos de curación dificulta el desarrollo de nuevos tratamientos debido a la necesidad de un seguimiento demasiado prolongado a fin de determinar la eficacia.
Son necesarios también fármacos eficaces, mejor tolerados, de bajo costo.
Se deberían establecer colaboraciones internacionales más estables para acortar los grandes desafíos a futuro y asegurar que la enfermedad de Chagas ya no se considere como una enfermedad tropical desatendida.
Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira
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sábado, 24 de febrero de 2018

Cual es su diagnostico

Cual es el diagnóstico? Histoplasmosis

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La imagen de la TAC muestra intensa calcificación del bazo y ganglios linfáticos mesentéricos sugestivos de infección por Histoplasma

Bibliografía:
NEJM Image Challenge
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Cual es su diagnostico

Cual es el diagnóstico? Síndrome de la piel escaldada Estafilocóccico

Figura: Bullas fláccidas con costras periorales sugestivas de Síndrome de la piel escaldada estafilocóccico. El paciente mejoró rápidamente su condición con tratamiento de Nafcilina
RESUMENIntroducción
El síndrome estafilocócico de piel escaldada (SEPE), trastorno que se observa con frecuencia en lactantes y niños, es producido por una cepa particular de Staphylococcus aureus que ocasiona la formación de ampollas en la capa superior de la piel mediante la liberación de una exotoxina. Existe cierta relación entre la extensión de la enfermedad, la cantidad de exotoxina producida y el lugar de liberación de la toxina (local o sistémica). La entidad fue descrita por primera vez en 1878, y en 1970 se descubrió al agente etiológico. En 1972 se describió el primer caso en un adulto, síndrome infrecuente en esta población.
DiagnósticoEl diagnóstico del síndrome se basa en hallazgos clínicos, histológicos y microbiológicos. El paciente puede presentar hiperalgesia, eritema, descamación o formación de bullas. La evidencia histopatológica revela clivaje intraepidérmico en el estrato granuloso. Entre los hallazgos microbiológicos se encuentra el aislamiento de S. aureus productores de exotoxinas exfoliativas A o B (ETA y ETB). Por último, la ausencia de pénfigo foliáceo según la inmunofluorescencia directa o indirecta también es diagnóstica.
Características clínicas
El síndrome se observa principalmente en menores de 5 años, con un pródromo de dolor de garganta o conjuntivitis. La última puede ser intensa, con edema periorbitario y secreción purulenta. En las 48 horas posteriores el paciente presenta fiebre, malestar general y áreas eritematosas extremadamente hiperalgésicas en cara, axilas, cuello e ingles. El examen físico revela bullas laxas en las áreas eritematosas con signo de Nikolsky positivo. Las bullas son comunes en los pliegues aunque pueden extenderse a otras áreas del cuerpo. Las ampollas crecen y se rompen dejando una base eritematosa húmeda que da la apariencia de piel escaldada, cuya curación no deja cicatrices. El síndrome suele presentarse una vez y con el tratamiento adecuado resuelve en días. Sin embargo, en pacientes con formación excesiva de ampollas, principalmente adultos, el tratamiento puede verse complicado por la aparición de hipotermia, hipotensión, trastornos hidroelectrolíticos, neutropenia, distrés respiratorio e infecciones secundarias. En contraste con el SEPE, la necrólisis epidérmica tóxica (NET) se observa en casos aislados en mayores de 20 años con antecedentes de consumo de algún fármaco. Las lesiones de la NET se inician en zonas distales y comprometen las membranas mucosas. La NET es distinguible del SEPE por medio de histología convencional, con necrosis epidérmica en la primera. Por último, no existe una terapia curativa para la NET, entidad asociada con una mortalidad del 50%.
HistologíaLa histopatología de las erosiones revela una separación subcorneal en la capa celular granulosa debido a acantólisis intraepidérmica, con escaso infiltrado celular inflamatorio en dermis sin necrosis celular. La microscopía electrónica confirma el ensanchamiento de los espacios intracelulares en la capa granulosa, con pérdida de desmosomas. Las características histológicas de la capa granulosa son similares a las observadas en el impétigo bulloso, aunque la entidad presenta un pronunciado infiltrado inflamatorio. Por otra parte, la NET cursa con necrosis celular epidérmica y degeneración vacuolar de la capa basal, que puede producir una separación dermoepidérmica. El grosor del techo epidérmico permite la diferenciación histológica rápida de las dos entidades.
MicrobiologíaEl síndrome se produce en sujetos con infección oculta o manifiesta por S. aureus productor de exotoxina exfoliativa o en individuos colonizados por el germen. La mayoría de los patógenos aislados pertenecen al grupo fagos II subtipos 3A, 3B, 3C, 55 y 71. Con menor frecuencia, el síndrome es producido S. aureus grupos I y III. La secreción de exotoxinas se produce durante la fase de crecimiento bacteriano. Las mismas exotoxinas inducen la formación de lesiones localizadas en el impétigo bulloso, producidas por inoculación directa, mientras que en el SEPE las lesiones son el producto de la circulación sistémica de la toxina. La ETA es producida por el 89% de los patógenos aislados. En la mayoría de los casos, la tipificación del S. aureus productor de exotoxinas es suficiente para el diagnóstico de SEPE. Entre los métodos para la detección de exotoxinas exfoliativas se encuentran la inmunodifusión doble, hemaglutinación, radioinmunoensayo, enzimoinmunoensayo e hibridación del ADN. La reacción en cadena de la polimerasa ofrece mayor precisión diagnóstica. En los niños, la transmisión del patógeno puede producirse mediante portadores asintomáticos, fenómeno que destaca la importancia de su pesquisa.
Por otra parte, el microorganismo generalmente es aislado en la mayoría de los adultos y en menos del 3% de los casos pediátricos.
Aproximadamente el 5% de las cepas de S. aureus cultivadas en el hospital producen exotoxinas exfoliativas. La colonización con patógenos productores de exotoxinas exfoliativas es mayor en los neonatos, con un 3% de portadores asintomáticos. Por otra parte, un estudio reveló que el 1% de las gestantes evaluadas eran portadoras asintomáticas. Sin embargo, a pesar de las elevadas tasas de colonización, el SEPE es infrecuente, destacan los autores.
PatogénesisLa toxina exfoliativa posee gran especificidad para producir la pérdida de la adhesión celular mediada por desmosomas sólo en la epidermis superficial. Estudios inmunohistoquímicos revelaron que la ETA se une a la filagrina en los gránulos de queratohialina de las células de la capa granulosa. Debido a que la filagrina constituye el anclaje intracelular de los desmosomas, esto condujo a la hipótesis de que la separación intradérmica es consecuencia de la ruptura de los desmosomas por la actividad proteolítica de la toxina. La desmogleína I, importante proteína de los desmosomas, sería el blanco de las exotoxinas exfoliativas. Otra teoría indica que las 2 toxinas exfoliativas actuarían como superantígenos, aunque la falta de infiltrado inflamatorio no sustenta esta noción. A pesar de la elevada prevalencia de S. aureus productor de ETA y ETB es probable que intervengan otros factores en la patogenia del síndrome. El SEPE no es común en los adultos sanos, probablemente debido a la formación de anticuerpos contra ETA y ETB, que comprometería el efecto de las toxinas. De hecho, el 91% de los adultos presenta anticuerpos contra ETA. En contraste, sólo el 30% de los individuos con edades comprendidas entre los 3 meses y los 2 años evidencia anticuerpos antiETA, valor que asciende al 42% entre los 2 y los 5 años.
Factores predisponentes
La producción excesiva de endotoxina, el incremento de la tasa de portadores de S. aureus y el aumento de la susceptibilidad a la toxina son fundamentales en la producción del SEPE. La insuficiencia renal es el cofactor más frecuente en adultos con SEPE, mientras que la proliferación excesiva de S. aureus ocupa el segundo lugar.
TratamientoEl diagnóstico rápido y el tratamiento temprano con antibióticos antiestafilocócicos por vía parenteral, como flucloxacilina, es esencial. Todas las cepas de S. aureus aisladas son resistentes a la penicilina y sensibles a penicilinas semisintéticas. Las ampollas deben permanecer intactas, mientras que es conveniente cubrir las áreas erosionadas con gasas impregnadas en vaselina blanca. La conjuntivitis puede ser tratada con antibióticos tópicos o ungüentos antisépticos. Por otra parte, los pacientes con grandes extensiones de la piel afectadas requieren la internación en unidades de cuidados intensivos, colchones especiales, tratamiento del dolor, regulación de la temperatura, hidratación, sostén nutricional, evaluación del riesgo de infección y cuidados dermatológicos. Los corticoides están contraindicados en el tratamiento del SEPE debido a que empeoran el cuadro.
Por otra parte, debe considerarse la pesquisa de portadores ante el diagnóstico simultáneo de varios casos. Los portadores deben suspender el cuidado de niños menores de 2 años y ser tratados con una penicilina semisintética resistente a betalactamasas.
PronósticoLa mortalidad en los niños asciende al 4%, asociada con compromiso cutáneo importante, sepsis y desequilibrio hidroelectrolítico. Sin embargo, la mortalidad en el adulto puede superar el 60%, fenómeno asociado en gran medida a los factores subyacentes irreversibles que predisponen al síndrome.
Conclusiones
El SEPE posee una presentación clínica característica en los niños que facilita su diagnóstico temprano y el tratamiento adecuado. La terapia es sencilla cuando el cuadro es leve y en ausencia de patologías asociadas, aunque puede ser más compleja en pacientes particularmente enfermos. Finalmente, los autores destacan que la entidad todavía está asociada con mortalidad, especialmente entre los adultos.


Bibliografía:NEJM Image Challenge
American Journal of Clinical Dermatology 4(3):165-175, 2003
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Cual es su diagnóstico

Cual es el diagnóstico? Candidiasis hepatoesplénica


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Esta mujer de 19 años fue sometida a cinco ciclos de quimioterapia por leucemia mielomonocítica que había sido diagnosticada 7 meses antes. Durante el último ciclo desarrolló neutropenia que duró 22 días, durante los cuales tuvo fiebre tratada con ATB empíricos. Al recuperar el nivel de neutrófilos la fiebre persistió. Su evaluación fue notable por picos de 39,5ºC de temperatura y FAL sérica de 335U/l. Una TAC de abdomen mostró múltiples lesiones hipodensas en hígado y bazo (hallazgo compatible con microabscesos hepatoesplénicos, (Figura A, flechas). La falta de diagnóstico definitivo por otros métodos y la persistencia de fiebre llevaron a practicar una laparoscopía diagnóstica para obtener muestras para anatomía patológica y cultivos de las lesiones (Figura B, flechas). Diagnóstico?
El agente causal fue identificado como Candida Albicans. Fue tratada con Fluconazol y después de 1,5 meses de terapia su temperatura corporal fue normal. Su FAL descendió a 185 U/l y en la TAC de abdomen se observó una disminución del tamaño de las lesiones del hígado y bazo. Dos meses mas tarde fue sometida a transplante de médula ósea. Quince meses después la leucemia recurrió y la paciente falleció por complicaciones de la enfermedad. El diagnóstico de candidiasis hepatoesplénica es a menudo dificultoso de realizar debido a la presentación inespecífica. Fiebre de origen inexplicable que no responde a los ATB, en pacientes con inmunocompromiso debe evocar la posibilidad de infección invasiva por hongos. Fuente:
Nermin Halkic, M.D. Riadh Ksontini, M.D. University of Lausanne Medical School CH-1101 Lausanne, Switzerland
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Cual es el diagnóstico

Cual es el diagnóstico? Babesiosis

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Este paciente de 38 años HIV positivo y con antecedentes de esplenectomía por accidente automovilístico 4 años antes se presentó a la consulta por escalofrios, fiebre de 39ºC, cefalea y artromialgias intensas de 72 horas de duración. Se agregaron nauseas vómitos dolor abdominal por lo que quedó internado. Al técnico de laboratorio le llamó la atención una alarma del contador automatizado por lo que envió al hematólogo un frotis de sangre periférica 
Cual es el diagnóstico?

Diagnóstico: Babesiosis. 
Figura:
Ixodes scapularis (garrapata transmisora de la Babesiosis y de la enfermedad de Lyme)

La Babesiosis humana es una emergente enfermedad zoonótica transmitida por garrapatas. La Babesia es un parásito de amplia distribución mundial en animales que parasita los glóbulos rojos de animales domésticos y salvajes. La Babesiosis humana es mucho menos frecuente que la animal y ocurre en zonas geográficas limitadas, donde hay abundancia del vector transmisor. Las manifestaciones de la Babesiosis humana van desde la infección asintomática hasta la enfermedad severa y muerte en pacientes esplenectomizados y la gravedad del cuadro depende de la cantidad de glóbulos rojos parasitados.
De las mas de 70 especies de Babesia, las infecciones humanas son principalmente debidas a Babesia microti (encontrada solo en Estados Unidos), Y Babesia Boris (encontrada solo en Europa).
La garrapata que la transmite es Ixodes scapularis, también llamada Ixodes dammini, que es el mismo vector que transmite Borrelia Burgdorferi, el agente etiológico de la enfermedad de Lyme. Estas enfermedades son mas prevalentes en los meses de primavera y verano, época en que las garrapatas son mas activas.
Los esporozoitos entran al torrente circulatorio del huésped por la picadura de la garrapata y se incorporan al eritrocito. Evolucionan a trofozoitos que a su vez derivan en 2 a 4 merozoitos por división asexuada. A medida que estos merozoitos dejan el eritrocito la membrana del mismo es dañada. El mecanismo preciso de la hemólisis no se conoce, pero a diferencia del Plasmodium la hemólisis masiva no ocurre. . El bazo ejerce un rol crítico en la defensa contra esta infección secuestrando los eritrocitos parasitados, y de ahí la severidad en pacientes esplenectomizados.
La activación del complemento por Babesia puede conducir a la generación de TNF e IL-1. La generación de estos mediadores por macrófagos puede explicar muchos de los hallazgos de la enfermedad como fiebre, anorexia, artralgias y mialgias. Asi como el shock fulminante descripto en esplenectomizados.
El período de incubación después de la picadura va de 1 a 3 semanas pero puede prolongarse a 9 semanas. Los pacientes con bazo intacto suelen tener mas de 50 años y generalmente mas de 60 años, sugiriendo que la edad juega un rol importante . Los síntomas iniciales son inespecíficose incluyen. Malestar, fatiga, anorexia, esclofrios, fiebre sostenida o intermitente que puede alcanzar los 40ºC, cefalea, artralgias, mialgias, nauseas, vómitos, dolor abdominal, orinas oscuras, fotofobia, inyección conjuntival, odinofagia, tos y sudoración. En algunos pacientes no tratados la Babesiosis puede durar meses. La infección subclínica puede recrudecer espontáneamente después de una esplenectomía o de terapia inmunosupresora.
En el examen físico puede haber hepatoesplenomegalia, petequias, equimosis, y rash similar al eritema crónico migrans (característico de la enfermedad de Lyme), ouede haber ictericia y distress respiratorio agudo.
El diagnóstico diferencial es con enfermedad de Lyme y Paludismo.
En el laboratorio, hay anemia hemolítica, disminución del nivel de Haptoglobina sérica y reticulocitosis. La anemia puede ser severa. El porcentaje de eritrocitos parasitados es de 1 a 10% generalmente aunque puede llegar a 85%. Los glóbulos blancos suelen estar descendidos o normales. Puede haber trombocitopenia, la VSG puede estar elevada. Puede haber una reacción de Coombs positiva. Enla orina puede haber proteinuria y hemoglobinuria. Y puede haber aumento de bilirrubina, FAL , TGO, TGP, LDH.
El diagnóstico usualmente se hace por examen microscópico de un frotis coloreado con Giemsa o Wright. La Babesia puede confundirse con Plasmodium sobre todo con los anillos del P Falciparum . La tétrada en la división del parásito como se ve en la figura principal en el centro del extendido, dando una forma de cruz es patognomónica de la Babesiosis. Esta es la llamada cruz de malta. En la infección severa puede verse Babesia fuera de los glóbulos rojos.
Un test de investigación de anticuerpos por Inmunogluorescencia indirecta está disponible para el diagnóstico de Babesiosis, y los títulos de >de 1/256 son diagnósticos de infección reciente. La mayoría delos pacientes tienen títulos de > de 1/1024 dentro de pocas semanas de adquirida la infección. Recientemente una prueba con PCR aumentó la sensibilidad de detección.
El tratamiento aconsejado es Clindamicina 300 a 600 mg/6 hs IV/IM, y Quinina oral 650 mg durante 7 a 10 dias.
Como alternativa o en fracasos con el régimen anterior se usa Atovaquone(750 mg/12 hs) y Azitromicina (500 mg/día)
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lunes, 6 de noviembre de 2017

Brucelosis

Autor: Dres. Georgios Pappas, Nikolaos Akritidis, Mile Bosilkovski, Epameinondas Tsianos Fuente: Comentario y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti Brucellosis. N Engl J Med 2005;352:2325-36.
Desarrollo
La brucelosis, como la tuberculosis, es una infección granulomatosa crónica causada por una bacteria intracelular y requiere el tratamiento combinado de antibióticos de amplio espectro. La enfermedad causa gran morbilidad clínica como así la pérdida considerable de productividad en los trabajadores de países en desarrollan que manipulan animales. En esta era de gran desarrollo del turismo internacional, la brucelosis ha llegado a ser una enfermedad importada en el mundo desarrollado.
La brucelosis es una enfermedad milenaria a la cual siempre se ha tratado de erradicar. En ciertas áreas geográficas tiene una prevalencia elevada, aunque subestimada. La relación entre la enfermedad y el estado socioeconómico individual está bien establecida en Estados Unidos, donde se aplican programas de erradicación que han disminuido la incidencia anual de la enfermedad, sobre todo en California y Texas (donde se producen más de la mitad de los casos). En general, la enfermedad está presente en poblaciones hispanas y probablemente esté relacionada con la importación ilegal de lácteos no pasteurizados de la zona vecina de México, donde la enfermedad es endémica.
La bacteria
La  Brucella pertenece a la subdivisión 2 de las proteobacterias, junto con ocrobactrum, rizobium, rodobacter, agrobacterium, bartonella y rickettsia. La clasificación tradicional de la especie Brucella está basada en la preferencia del huésped. Existen 6 patógenos clásicos, de los cuales 4 intervienen en las zoonosis humanas. La presencia de lipopolisacáridos rugosos o lisos se correlaciona con la virulencia de la enfermedad en los seres humanos. Hace pocos años se han aislado dos especies nuevas de Brucella de huéspedes marinos, por ahora denominadas Brucella pinnipediae y B. Cetaceae.
La Brucella es un género monoespecífico que puede ser denominado B. melitensis y todas las otras especies son subtipos, con una homología interespecie que supera el 87%. La diferencia fenotípica y la preferencia del huésped pueden ser atribuidas a diversos proteomas, como lo demuestran los marcadores de proteínas de membrana exterior específicos. Todas las especies Brucella parecen haber surgido de un ancestro común con el B. suis biotipo 3, con el cual comparten una similitud particular. Aunque la certeza científica de esta clasificación es válida, su practicabilidad está en duda. En la actualidad, se conocen bastante las secuencias de cada especie.
Genoma de B. melitensis
En 2002 se ha llegado a conocer la secuencia completa de B. melitensis. También recientemente se han completado las secuencias de B. abortus y B. suis.
Características patogénicas
Las interacciones entre el huésped y el microbio que tienen lugar en los seres humanos difieren en muchos pasos importantes de los mecanismos patogénicos que primero fueron identificados en los modelos de experimentación animal. La brucela tiene diversas características particulares. Primero, la bacteria no tiene factores de virulencia clásicos, como exotoxinas o endotoxinas, y su patogenia lipopolisacárida es atípica. Segundo, muestra una tendencia a invadir al huésped humano y persistir en él mediante la inhibición de la muerte celular programada.
La brucela invade la mucosa para luego ser ingerida por los fagocitos. En los fagocitos denominados “no profesionales”, la internalización requiere el gasto de energía, mientras que los inhibidores del metabolismo energético y la endocitosis mediada por receptores pueden suprimir esta respuesta. Posee un sistema de dos componentes, denominado BvrS/BvrR, el cual codifica un sensor de histidinacinasa y controla la expresión de determinantes moleculares necesarios para la invasión celular. Luego de la ingestión, la mayoría de las brucelas son rápidamente eliminadas por fusión fagolisosómica. El 15 al 30% de esas bacterias sobrevive en compartimientos, en los cuales tiene lugar una acidificación rápida. Se desconoce el modo en que este ambiente particular se produce pero es responsable de la limitación de la acción de los antibióticos y explica la discrepancia entre los estudios de los cuadros in vitro e in vivo. La inducción del operon virB a través de un sistema de secreción tipo IV (un sistema por el cual se transfieren las macromoléculas) es de gran importancia durante el movimiento intracelular de las brucelas. La replicación de la bacteria ocurre en el retículo endoplásmico sin afectar la integridad de la célula huésped. Luego de la replicación, la brucela es liberada con la ayuda de las hemolisinas y la necrosis celular inducida.
Respuesta del huésped en la raza humana
La respuesta del huésped en la raza humana refleja las manifestaciones particulares de las brucelas. Los lipopolisacáridos lisos no activan la vía alternativa del complemento. La brucela es resistente al daño de las células polimorfonucleares debido a la supresión del sistema mieloperoxidasa-haluro de peróxido de hidrógeno y de la superóxido dismutasa cobre-zinc y, la producción de inhibidores de la adenilato monofosfato y guanil monofosfato. Se ha comprobado la alteración de la actividad de las células “killer” naturales y la generación de macrófagos liberadores de intermediarios de oxígeno reactivo y de los factores reguladores del interferón. Los linfocitos CD4 representan un papel muy limitado, actuando como facilitadores de la expansión clonal de otras células citolíticas, como los CD8, o funcionando como efectores citolíticos. Es característico de la brucelosis el aumento de los linfocitos CD4 g/d y CD8 como también son importantes los receptores de las células T Vg9Vd.
Los estudios en voluntarios vacunados con la vacuna Rev 1 contra B. melitensis han permitido conocer la evolución de los anticuerpos específicos contra las brucelas. Las inmunoglobulinas M contra los lipopolisacáridos aparecieron durante la primera semana de infección, seguidas de las IgG ya en la segunda semana. Ambas clases de inmunoglobulinas tuvieron un pico durante la cuarta semana, y el uso de antibióticos produjo una disminución de los títulos de IgM e IgG. Los títulos de IgM persistieron más elevados que los de la IgG durante más de 6 meses, y ambas clases permanecieron casi 1 año. La aparición de la IgA junto con la IgG durante más de 6 meses coincidió con la cronicidad de la enfermedad. La respuesta de los ac contra la brucelosis, aunque es de mucha utilidad diagnóstica, tiene un papel limitado en la respuesta general del huésped.
  
El interferón  representa un papel fundamental en la patogenia de la brucelosis pues activa los macrófagos y la producción de especies de oxígeno reactivas e intermediarios del nitrógeno; por inducción de la apoptosis, favoreciendo la diferenciación celular y la producción de citocinas; la conversión de las IgG a IgG2a y, aumentando la expresión del antígeno presentador de moléculas. La mencionada importancia del interferón  está revelada por el efecto de un polimorfismo genético en el interferón  (alelo +874A). Los pacientes que tienen el alelo +847 homocigota pueden ser relativamente más susceptibles a la brucelosis y también a la tuberculosis. En general, los niveles séricos de interferón  en pacientes con brucelosis están aumentados.
Por el contrario, en la brucelosis humana, el tema de debate es la importancia del factor de necrosis tumoral  (TNF-). Aunque la inducción del TNF- fue comprobada en los modelos murinos de brucelosis, la inhibición del TNF- en la enfermedad humana es una etapa temprana e importante de la infección. Esta inhibición puede también intervenir en la alteración de la activación y la función citotóxica de las células “killer “ naturales debido a un mecanismo bacteriano activo que involucra a la proteína 25 de la membrana externa, la cual ha sido identificada como un regulador hacia abajo del TNF-. En un estudio, los niveles séricos de TNF- fueron indetectables en pacientes con brucelosis activa pero otro informó que los niveles séricos habían aumentado en forma lineal con los niveles séricos de interferón  y otros marcadores inflamatorios. El papel de la interleucina-12, principalmente como regulador de la producción de interferón , ha sido muy estudiado en modelos animales y seres humanos.
La enfermedad en los seres humanos
La transmisión de la brucelosis a los seres humanos se produce a través del consumo de productos de leche animal infectados, no pasteurizados, por el contacto directo con partes de animales infectados (como la placenta por inoculación a través de las escoriaciones de la piel y las membranas mucosas) y por la inhalación de partículas aerosolizadas infectadas. La brucelosis es una enfermedad ocupacional en pastores, matarifes, veterinarios, profesionales de la industria láctea y personal de laboratorios microbiológicos. Un paso epidemiológico importante en la contaminación de la brucelosis en la comunidad es su detección en los convivientes de la persona infectada.
El consumo de productos lácteos no pasteurizados en especial leche de vaca, quesos blandos, manteca y cremas es la manera más común de transmisión. Los quesos duros, el yogurt y la leche agria son menos peligrosos, dado que en ellos se produce la fermentación propiónica y láctica. La carga bacteriana en el tejido muscular animal es baja, pero también está implicado el consumo de comidas tradicionales poco cocidas como el hígado y el bazo.
La transmisión aérea de la brucelosis ha sido estudiada en el contexto de su uso como arma de guerra, ya que B. suis fue el primer agente considerado por Estados Unidos como un arma de ese tipo y todavía sigue estando en esa categoría. Se calcula que la liberación de partículas aerosolizadas de brucelas en circunstancias óptimas para su dispersión podría causar 82.500 casos de brucelosis y 413 muertes. Los casos de brucelosis adquirida en un laboratorio son un ejemplo perfecto de la diseminación aérea de la enfermedad. Luego de entrar en el cuerpo humano y ser captada por los linfocitos de los tejidos locales, las brucelas son transportadas por los ganglios linfáticos regionales a la circulación, de manera que se diseminan por todo el organismo, con un tropismo especial por el sistema reticuloendotelial. El período de inoculación suele ser de 2 a 4 semanas.
La clasificación de la brucelosis en aguda, subaguda o crónica se subjetiva y de poco interés clínico. La enfermedad humana puede estar causada por cuatro especies: B. melitensis, B. abortus, B. suis, y B. canis. También recientemente se ha identificado una especie marina. La gran mayoría de los casos se atribuye a B. melitensis. Un estudio nuevo no halló diferencia clínicas entre la brucelosis causada por B. melitensis y B. abortus. No hay datos suficientes sobre la virulencia y la presentación clínica de los biotipos de B. melitensis, aunque los diferentes biotipos que predominan en varias regiones (tipo 2 en el noroeste de Grecia, tipo 3 en Turquía y tipo 1 en España) pueden ser responsables de las variantes clínicas.
La brucelosis humana se describe como una enfermedad de manifestaciones proteiformes. Sin embargo, la presencia de fiebre es constante, pudiendo ser en picos y acompañada de escalofríos (en caso de bacteriemia); o puede ser consuntiva o prolongada. La perspiración maloliente es casi patognomónica. Los síntomas constitucionales suelen estar presentes y el examen físico es inespecífico, aunque a menudo se hallan linfadenopatías, hepatomegalia o esplenomegalia.
La enfermedad osteoarticular es la complicación más común, existiendo tres formas diferentes: artritis periférica, sacroileítis y espondilitis. La artritis periférica es la más común y no es erosiva; suele afectar las rodillas, caderas, tobillos y muñecas.  En las artritis periférica también pueden estar afectadas las articulaciones protésicas. La brucelosis también ha sido propuesta como causa de artritis reactiva. Otra forma, caracterizada por sacroileítis, también se presenta en la etapa aguda. Por otra parte, la espondilitis sigue siendo muy difícil de tratar y se la suele considerar una daño residual. La más afectada es la columna vertebral. La espondilitis puede diagnosticarse con facilidad mediante una radiografía simple, siendo característico el signo de Pons (una erosión escalonada en el borde vertebral anterosuperior) o con un centellograma y resonancia nuclear magnética. Esta última es una técnica popular y brinda buenas imágenes pero es costosa y no siempre es está disponible. A veces, las complicaciones osteoarticulares están relacionadas con una predisposición genética, en asociación con HLA-B39.
El sistema reproductivo es el segundo sitio más común de la brucelosis local, la cual puede presentarse en el hombre como una epididimoorquitis, difícil de diferenciar e otras enfermedades locales. El efecto sobre la función testicular no ha sido estudiado en forma suficiente. En el embarazo agrega un riesgo importante de aborto espontáneo.
La hepatitis es común, manifestada por hipertransaminasemia leve. El absceso hepático y la ictericia son raros. Si la causa es B. melitensis y B. abortus, la biopsia puede mostrar granulomas. La ascitis es frecuente, debido a una exacerbación temporaria de una hepatopatía preexistente o por una peritonitis franca.
El sistema nervioso central está afectado en el 5 al 7% de los casos y este tipo de complicaciones suele tener un carácter ominoso. Se han descrito meningitis, encefalitis, meningoencefalitis, enfermedad meningovascular, abscesos cerebrales y síndromes desmielinizantes.
La endocarditis sigue siendo la causa principal de mortalidad. En general, la válvula aórtica es la más afectada,  y suele requerir el reemplazo quirúrgico inmediato de la válvula. En cuanto se hace el diagnóstico, se inicia el tratamiento antibiótico; la ausencia de signos de insuficiencia cardíaca permitirían hacer un tratamiento conservador.
Las complicaciones respiratorias de la brucelosis son raras. Una revisión multinacional reciente de casos con complicaciones respiratorias comprobó el compromiso pulmonar en el 16% de los casos, incluyendo la neumonía y el derrame pleural.
En resumen, la brucelosis puede afectar cualquier órgano o sistema, lo que refleja la importancia del diagnóstico diferencial en las áreas endémicas, aun si el cuadro clínico no es totalmente compatible.
Es característica la leucopenia y la linfocitosis relativa, junto con anemia leve y trombocitopenia. La pancitopenia es multifactorial y atribuida al hiperesplenismo y el compromiso de la médula ósea. En ciertos casos, existe pancitopenia marcada; el déficit aislado puede ser atribuido a la coagulación intravascular diseminada, la hemofagocitosis o la destrucción celular inmunológicamente mediada.
Situaciones especiales
Las recaídas aparecen en el 10% de los casos, comúnmente en el primer año después de la infección; son menos graves que el episodio inicial y pueden tratarse con cursos repetidos de los regímenes antibióticos habituales. La mayoría de los casos de recaída son causados por el tratamiento inadecuado o su asociación con otras características de la infección inicial como la duración menor de 10 días, el sexo masculino, la bacteriemia y la trombocitopenia. En los niños, la brucelosis suele tener una evolución más moderada, teniendo en cuenta el índice y la gravedad de las complicaciones y la respuesta al tratamiento.
Aunque la relación entre la brucelosis y la inmunidad mediada por células T ha sido bien descrita, la brucelosis no es una infección oportunista en pacientes infectados con el VIH o que padecen SIDA, aun en las áreas endémicas de la enfermedad. Al principio, la mayoría de los pacientes con brucelosis que cursan la primera etapa de la infección por VIH tienen una evolución clínica moderada, acorde con la cantidad de linfocitos T CD4+.
Diagnóstico
Todavía se espera el desarrollo de una prueba diagnóstica definitiva para la brucelosis. Desde que hace ya un siglo Bruce desarrolló la primera prueba serológica para la brucelosis, aún se está buscando una técnica para el diagnóstico definitivo, el cual requiere el aislamiento de la bacteria de la sangre o los tejidos.
La sensibilidad de los hemocultivos es variable, dependiendo de la sensibilidad de cada laboratorio y cómo se recogen y realizan los hemocultivos. El porcentaje de casos con cultivos positivos va del 15 al 70%, en medios bifásicos estándar (sólido o líquido) o con el frasco de Castaneda, el cual incorpora medios sólido y líquido en el mismo recipiente. Los sistemas automatizados también sirven para aislar la brucela. La sensibilidad de los hemocultivos puede mejorarse mediante la técnica de centrifugación lítica, pero aún así deben hacerse subcultivos durante 4 semanas. Las brucelas son cocobacilos pequeños, gram negativos y oxidasa y ureasa positivos que parecen granos de arena. Las pruebas de catalasa, las que pueden ser positivas para las brucelas, no sirven porque la técnica puede causar la nebulización de las partículas. La identificación de las especies se realiza por sus características particulares.

EspecieBiotipoHuesped AnimalVirulencia HumanaDiferenciación de especies
B. Melitensis1-3Cabras, ovejas, camellos++++Fucsina y  tionina (+); inhibición de safranina y producción de H2S (-); ureasa, (+) en 24 horas; aumento de CO2 (-); fagolisis Tibilisi y Weybridge (-)
B. abortus1-6,9Vacas, camellos, búfalos, yaks++a+++Fucsina (excepto biotipo 2) (-); tionina (+) (biotipos 1,2 y 4); inhibición de safranina y producción de H2S (-); ureasa, (+) en 24 horas; inhibición de safranina (-) producción de H2S (+) (excepto biotipo 5); aumento CO2, (-) (biotipos 1– 4); fagolisis Tibilisi (-) y Weybridge (+).
B. Suis1-5Cerdos (biotipos 1-3); liebres salvajes (biotipo 2), caribú (biotipo 4), roedores salvajes (biotipo 5), renos (biotipo 4)+Fucsina (excepto bioptipo 3) (-); tionina, inhibición de safranina y producción de H2S (+) (biotipo 2); ureasa, (+) en 15 minutos; aumento CO2(-); fagolisis Tibilisi (-) y Weybridge (+).
B. canis---Perros+Fucsina (+) o (-) tionina,(+)  inhibición de safranina y producción de H2S (-): aumento de C O2, (-) fagolisis Tibilisi y Weybridge (-).
B. canis--Ovejas--Algunas cepas: fucsina(-) inhibición de safranina y producción de H2S (-); ureasa (-); aumento CO2 (+); fagolisis Tibilisi y Weybridge (-).
B. neotomae--Roedores--Fucsina (-); inhibición de safranina (-);producción de H2S (+); ureasa (+) en 15 min; aumento de C O2, (-);  fagolisis Tibilisi (+) o (-); fagolisis de Weybridge (+).
B. pinnipediae                yB. cetaceae--Ballenas Minke, delfines, marsopas, focas   Fucsina y tionina (+);  inhibición de safranina y producción de H2S (-) ureasa, (+); aumento CO2 (-) para primipedia y (-) para cetáceos; fagolisis Tibilisi (-) y Weybridge (+) para primipedia (-) para cetáceos.


Los cultivos de médula ósea son considerados el estándar de oro para el diagnóstico de brucelosis, dado que tienen una concentración relativamente elevada de brucelas en el sistema reticuloendotelial, lo que hace más fácil su detección. Por otra parte, la eliminación bacteriana de la médula ósea es equivalente a su erradicación. Sin embargo, la obtención de material de la médula ósea para el cultivo sigue siendo invasivo, doloroso y sus resultados no son siempre reproducibles.
Existes dos categorías importantes de métodos serológicos para el diagnóstico de brucelosis, basados en la presencia de anticuerpos contra los lipopolisacáridos y los antígenos bacterianos. La aglutinación sérica sigue siendo la herramienta diagnóstica más común. Los títulos mayores de 1:160 son considerados diagnósticos junto con un cuadro clínico compatible. Sin embargo, en las áreas endémicas, el uso de títulos de 1:320 brinda más especificidad diagnóstica. La seroconversión y la evolución de los títulos también puede usarse como diagnóstico. La falta de seroconversión puede ser atribuida a la precocidad con que se hacen los tests durante la evolución de la infección, la presencia de anticuerpos bloqueantes o el fenómeno denominado reacción de prozona (la inhibición de la aglutinación en bajas diluciones debido a un exceso de anticuerpos o a factores séricos inespecíficos). Algunos de estos inconvenientes pueden salvarse mediante modificaciones como el agregado de EDTA, 2-mercaptoetanol, o globulina antihumana. Otras variantes de las pruebas de aglutinación no son mejores. Sin embargo, existe un nuevo método mediante una tira reactiva que ofrece un diagnóstico confiable en la fase aguda de la brucelosis. La superioridad de gran parte de las otras pruebas de aglutinación sobre la prueba de aglutinación sérica no ha sido confirmada. Esta última tiene la desventaja que no es apropiada para el seguimiento del paciente, pues sus títulos pueden permanecer elevados durante un período prolongado.
El inmunoanálisis ligado a enzimas (ELISA) se utiliza para las proteínas citoplasmáticas como los antígenos. ELISA mide las inmunoglobulinas M, G y A, las cuales permiten interpretar mejor la clínica y dilucidar algunas dudas provenientes de la prueba de aglutinación sérica. En los pacientes con neurobrucelosis, ELISA ofrece ventajas diagnósticas sobre los métodos convencionales de aglutinación.
En resumen, los anticuerpos no tienen una correlación específica con la clínica, y los títulos suelen permanecer elevados durante un período prolongado. Los pacientes asintomáticos con títulos positivos aislados de IgG e IgA o solo de IgA no han sido adecuadamente estudiados. Existen variantes de ELISA, como ELISA competitivo o ËLISA “sándwich”, los cuales pueden ser útiles para el seguimiento. El desarrollo de la reacción en cadena de la polimerasa específica es nuevo (PCR) (1990). Es un estudio rápido, puede hacerse con cualquier tipo de tejido y dar resultados positivos ya a los 10 días de la inoculación. El conocimiento de las secuencias genéticas de las brucelas ha permitido mejorar la técnica. Así han aparecido variaciones de la PCR con mayor sensibilidad, incluso combinada con ELISA. Pero, aunque la PCR es una técnica promisoria, falta la estandarización de los métodos de extracción y sistematización y un mejor conocimiento del significado clínico de los resultados.
Tratamiento
El tratamiento de la brucelosis humana se basa en antibióticos que puedan penetrar en los macrófagos y actuar en el ambiente intracelular ácido. Existe una necesidad general de tratamiento combinado, dado que no se ha obtenido éxito con las monoterapias. Es necesario analizar estas cuestiones teniendo en cuenta además la duración óptima del tratamiento, la relación costo-eficacia y los regímenes más convenientes, la farmacocinética y la farmacodinamia de los medicamentos indicados y los factores de virulencia locales.
La discrepancia entre los hallazgos in vitro e in vivo dificultan el estudio de los perfiles de resistencia de la brucelosis o la evaluación in vitro de la eficacia de cada antibiótico. En 1986, la OMS elaboró guías para el tratamiento de la brucelosis humana, las cuales presentan dos opciones; ambas incluyen la doxiciclina durante 6 semanas, combinada con estreptomicina durante 2 a 3 semanas, o rifampicina durante 6 semanas. Ambas combinaciones son las más usadas. El régimen con estreptomicina es algo más eficaz para la prevención de las recaídas lo cual puede deberse a que la rifampicina regula hacia abajo los niveles séricos de doxiciclina. Sin embargo, la administración parenteral de estreptomicina requiere la internación o una red de atención domiciliaria adecuada, lo cual no es común en las áreas endémicas. Por otra parte, dicen los autores, el uso de rifampicina en áreas endémicas, donde la tuberculosis también es endémica, favorece el desarrollo de resistencia comunitaria a la rifampicina.
Se han utilizado combinaciones medicamentosas alternativas, incluyendo otros los aminoglucósidos (gentamicina y netilmicina). La combinación trimetoprima-sulfametoxazol es muy usada en muchas zonas, usualmente en regímenes triples. Las quinolonas son otra alternativa. Las combinaciones que incorporan  ciprofloxacina y ofloxacina mostraron una eficacia clínica similar a los regímenes clásicos. Con respecto a la moxifloxacina y la levofloxacina, solo existen observaciones in vitro. Aunque las quinolonas siguen vigentes, tienen la desventaja de su costo. La acción de los macrólidos es atenuada en el ambiente ácido fagolisosómico, y por lo tanto no son útiles en la brucelosis.
La mayoría de las complicaciones de la brucelosis puede ser tratada con los regímenes estándar. La administración prolongada de regímenes triples está indicada en la neurobrucelosis. En ésta, el beneficio obtenido con el agregado de esteroides no es constante. Un metaanálisis reciente de la eficacia de diversas combinaciones para el tratamiento de la espondilitis informó sobre la conveniencia de extender el tratamiento a 3 meses pero no se ha comprobado la superioridad de un régimen sobre otro.

Las quinolonas pueden tener una relación costo-eficacia conveniente en la espondilitis. La rifampicina es el tratamiento principal en los casos de brucelosis en embarazadas, en varias combinaciones. En los niños, se trata con combinaciones basadas en la rifampicina y trimetoprima-sulfametoxazol con aminoglucósidos.
Todavía no se ha desarrollado una vacuna para seres humanos. Aunque existen herramientas científicas y financieras adecuadas, el conocimiento que se tiene sobre la patogenia molecular de la enfermedad todavía no alcanza para desarrollar una vacuna. Hasta ahora, ninguna de las desarrolladas ha dado resultados satisfactorios.
Antibióticos utilizados para el tratamiento de la brucelosis en seres humanos

AntibióticoConcentración Inhibitoria mínima (ug/ml)DosisCombinaciones
Doxiciclina0,06-1100 mg,2 veces/día,6 semanasDoxiciclina combinada con estreptomicina, rifampicina o, gentamicina, o con ciprofloxacina; doxiciclina y estreptomicina combinadascon rifampicina o trimetoprima-sulfametoxazol; doxiciclina combinada con rifampicina y trimetoprima-sulfametoxazol
Estreptomicina0,25-1615 ,mg/kg peso corporal, im. durante 2-3 semanasEstreptomicina y doxiciclina; estreptomicina y doxiciclina combinada con rifampicina o trimetoprima-sulfametoxazol
Rifampicina0,1-21200mg/dia, 6 semanasRifampicina y doxiciclina; rifampicina y doxiciclina combinada con estreptomicina o trimetoprima-sulfametoxazol; rifampicina y ofloxacina, rifampicina y ciprofloxacina
Gentamicina0,25-25 mg/kg/día,3 dosis iv. divididas,5-7 díasGentamicina y doxiciclina
Timetoprima-sulfametoxazol0,38-8960 mg,2 veces/día,6 semanasTimetoprima-sulfametoxazol combinada con doxiciclina o rifampicina o, con estreptomicina; trimetoprima-sulfametoxazol y doxiciclina combinado con estreptomicina o con rifampicina
Ofloxacina0,1-2400mg. 2 veces por diaOfloxacina y rifampicina
Ciprofloxacina0,25-1500mg. 2 veces / dia 6 semanasCiprofloxacina con doxiciclina o rifampicina



La erradicación de la brucelosis depende mucho de la situación socioeconómica y política. La meta a alcanzar, a través de los avances en el conocimiento de la patogenia molecular, la ingeniería vaccinal y el enfoque posgenómico, sería las intervenciones preventivas modernas. Por otra parte, el descubrimiento de cualquier método que modifique el ambiente ácido intracelular en el cual viven los microbios podría ser usado junto con la farmacoterapia. La determinación de la carga microbiana podría modificar el plan terapéutico y el potencial de complicaciones. 
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