Infección por el VIH
Un repaso por los aspectos centrales de la infección por VIH actualizada y basada en las mejores evidencias científicas disponibles.Autor: Prof Gary Maartens MMed, Prof Connie Celum MD b, Prof Sharon R Lewin PhD HIV infection: epidemiology, pathogenesis, treatment, and prevention The Lancet
El VIH es un importante contribuyente a la carga mundial de morbilidad. En 2010, el VIH era la causa principal de discapacidad años de vida ajustados en todo el mundo para las personas de 30 a 44 años, y la quinta causa principal de todos los edades.11 Las muertes relacionadas con el SIDA global alcanzaron un máximo de 2,3 millones en 2005, y disminuyeron a 1,6 millones en 2.012.3 Alrededor del 50 % de todas las muertes en personas en tratamiento antirretroviral en los países de altos ingresos no se deben a AIDS.12 En un estudio, las principales causas de muertes no relacionadas con el SIDA fueron cánceres no definitorios de sida ( 23,5 %), enfermedades cardiovasculares (15,7 %) y enfermedades del hígado (14,1 %).12
| Resumen: La prevalencia del VIH está aumentando en todo el mundo porque con la terapia antirretroviral las personas están viviendo más tiempo Sin embargo las nuevas infecciones se redujeron de 3,3 millones en 2002, a 2,3 millones en 2012. Las muertes globales relacionadas con el SIDA alcanzaron un máximo de 2,3 millones en 2005, y disminuyeron a 1,6 millones en 2012. Se estima que 9,7 millones de personas en los países de ingresos bajos y medianos habían iniciado terapia antirretroviral en 2012. Los nuevos conocimientos sobre los mecanismos de la infección latente y la importancia de los reservorios de la infección podrían eventualmente conducir a una cura. El papel de la activación inmune en la patogénesis de los eventos clínicos “no SIDA” (principales causas de morbilidad y mortalidad en las personas que reciben terapia antirretroviral) está recibiendo un mayor reconocimiento. Los avances en la prevención del VIH más importantes para la salud pública incluyen la circuncisión masculina médica, los antirretrovirales para prevenir la transmisión de madre a hijo, la terapia antirretroviral en personas con VIH para prevenir la transmisión, y los antirretrovirales para la profilaxis pre-exposición. La investigación en otras intervenciones de prevención, especialmente vacunas y microbicidas vaginales, todavía está en curso. |
Epidemiología
La epidemia del VIH surgió después de las infecciones zoonóticas con el virus de la inmunodeficiencia en simios de primates africanos; los cazadores de carne de animales silvestres fueron probablemente el primer grupo en ser infectado con el VIH. 1
El VIH-1 se transmite de los simios y el VIH -2 de monos mangabey fuliginosos (Cercocebus torquatus atys). Existen cuatro grupos de VIH- 1 y representan tres eventos de transmisión de los chimpancés (M, N, y O) y uno de los gorilas (P). Los grupos N, O y P están restringidos al África occidental. El grupo M, que es la causa de la pandemia mundial del VIH, se inició hace unos 100 años y se compone de nueve subtipos: A-D, F- H, J y K. El subtipo C predomina en el África y en la India y representó el 48 % de los casos de VIH- 1 en 2007 en todo el mundo.2 El subtipo B predomina en el oeste de Europa, en las Américas y en Australia. Los subtipos recombinantes circulantes son cada vez más comunes.2
La diversidad genética marcada de VIH - 1 es una consecuencia de la propensión a los errores de la transcriptasa reversa lo que resulta en una alta tasa de mutación. El VIH - 2 se limita a gran parte del África Occidental y causa una enfermedad similar a VIH - 1, pero la inmunodeficiencia progresa más lentamente y es menos transmisible.1
En 2012 se estima que 35,3 millones de personas vivían con el VIH.3 El África subsahariana, sobre todo el sur de África, tiene la mayor carga mundial de VIH (70,8 %). La epidemiología global de la infección por VIH ha cambiado notablemente como consecuencia de la ampliación del acceso a la terapia antirretroviral. En 2012, 9,7 millones de personas en países de ingresos bajos y medianos habían comenzado la terapia antirretroviral4.
La prevalencia mundial del VIH ha aumentado de 31,0 millones en 2002, a 35,3 millones en 2012, porque la población en terapia antiretroviral se ha hecho más longeva 5, mientras que la incidencia global ha disminuido de 3,3 millones en 2002, a 2,3 millones en 2012.3
La prevalencia mundial del VIH ha aumentado de 31,0 millones en 2002, a 35,3 millones en 2012, porque la población en terapia antiretroviral se ha hecho más longeva 5, mientras que la incidencia global ha disminuido de 3,3 millones en 2002, a 2,3 millones en 2012.3
La reducción en la incidencia mundial del VIH se debe principalmente a la reducción de la transmisión heterosexual. Las actitudes punitivas hacia las personas que se inyectan drogas (sobre todo en Europa del Este) restringen la aplicación del tratamiento con opioides de sustitución y los programas de provisión de agujas y jeringas que son las estrategias eficaces de prevención del VIH que reducen si transmisión.6
En las regiones donde la principal vía de transmisión es la de los hombres que tienen relaciones sexuales con hombres (Europa occidental y central y las Américas ), la incidencia se mantiene estable a pesar de una alta cobertura de terapia antirretroviral (por ejemplo, 75 % en América Latina en 2012.3 y 80 % en el Reino Unido en 2010).7
Los controladores de la epidemia del VIH en hombres que tienen sexo con hombres son complejos, e incluyen el aumento de las conductas de riesgo desde la introducción de la terapia antirretroviral eficaz (un fenómeno llamado optimismo terapéutica), el riesgo de transmisión del coito anal receptivo es alto, las redes sexuales, y el estigma que ocasiona restricción del acceso al cuidado de la salud.9
El número de nuevas infecciones en niños en los 21 países africanos prioritarios en el Programa de las Naciones Unidas sobre el VIH / SIDA (ONUSIDA) 10 disminuyó en un 38 % entre 2009 y 2012, debido a un mayor acceso a los antirretrovirales para prevenir la transmisión de madre a hijo. Sin embargo, el acceso a la terapia antirretroviral es mucho menor en los niños que adultos.3
Las personas con VIH tienen un 50 % más de riesgo de infarto de miocardio que las personas sin VIH después de ajustar por factores de riesgo vascular. 13 La enfermedad hepática es común, principalmente debido a la co-infección con hepatitis B y C, que comparten similares vías de transmisión con el HIV.14
La tuberculosis continúa siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad en los países de ingresos bajos y medianos, especialmente en África.15 Hallazgos de un estudio16 realizado en Sudáfrica en la era pre - terapia antirretroviral mostraron que la tuberculosis se duplicó en un año después dela infección del VIH. A partir de entonces la incidencia aumentó a medida que disminuyó la inmunidad, y alcanzó una incidencia muy alta de 25,7 por 100 personas- año en pacientes con recuentos de células T CD4 inferior a 50 células por μL.17 A nivel mundial, la mortalidad por tuberculosis relacionada con el VIH está disminuyendo 15, pero muchas personas con VIH en África mueren todavía de tuberculosis sin diagnosticar. 18
Transmisión del VIH - 1
El factor más importante que aumenta el riesgo de transmisión sexual del VIH - 1 es el número de copias por ml de plasma de VIH- 1 ARN (carga viral), con un 2,4 veces mayor riesgo de transmisión sexual por cada aumento de 1 log10.19 La infección aguda por VIH, que causa una carga viral muy alta en el plasma en los primeros meses, es un motor importante de la epidemia del VIH.20 Una reducción en la carga viral en el plasma de 0,7 log10 se estima que reduce la transmisión del VIH -1 en un 50 %. 21 La carga viral seminal y endocervical puede predecir de forma independiente el riesgo de transmisión sexual del VIH- 1 después del ajuste por la carga viral plasmática.22
Otros factores asociados con un mayor riesgo de transmisión sexual del VIH son las infecciones (úlceras genitales de cualquier causa, herpes simple tipo 2 y vaginosis bacteriana. 23. 24. 25), el embarazo 26 y el sexo receptivo anal. La circuncisión masculina se asocia con un menor riesgo de transmisión sexual del HIV.27 28
Los resultados de algunos estudios observacionales mostraron un mayor riesgo de adquirir VIH-1 en las mujeres que utilizaron progestágenos inyectables de acción prolongada para la anticoncepción, pero no con contraceptivos orales conjugados.29 Una de las prioridades de salud en el este y sur de África, donde la incidencia del VIH- 1 en mujeres jóvenes es muy alta, 30 es averiguar si los progestágenos inyectables de acción prolongada (la forma más común de anticonceptivo usada en esta región) aumentan la transmisión del VIH - 1.
Los resultados de algunos estudios observacionales mostraron un mayor riesgo de adquirir VIH-1 en las mujeres que utilizaron progestágenos inyectables de acción prolongada para la anticoncepción, pero no con contraceptivos orales conjugados.29 Una de las prioridades de salud en el este y sur de África, donde la incidencia del VIH- 1 en mujeres jóvenes es muy alta, 30 es averiguar si los progestágenos inyectables de acción prolongada (la forma más común de anticonceptivo usada en esta región) aumentan la transmisión del VIH - 1.
Los factores de comportamiento que aumentan la transmisión sexual del VIH - 1 sexual incluyen muchas parejas sexuales,31 y parejas concurrentes.32 Los resultados de un estudio33 de parejas heterosexuales serodiscordantes africanas mostraron que el uso del condón (auto-reporte) redujo el riesgo de transmisión del VIH- 1 por coito acto en el 78 %.33
La desigualdad por sexo es un importante motor de la epidemia del VIH, especialmente en África subsahariana, donde las mujeres representan el 57 % de las personas que viven con el VIH.3
El uso de drogas inyectables y no inyectables, incluyendo el alcohol, están asociados con un mayor riesgo en el comportamiento sexual, mientras que la inyección de drogas causa la transmisión del VIH por compartir agujas.34
Las mujeres que reportaron violencia de pareja tuvieron un aumento de la incidencia de infección por VIH en un estudio sudafricano35. ONUSIDA ha identificado al estigma contra el VIH, a la discriminación y a las leyes punitivas contra grupos de alto riesgo (por ejemplo, hombres que tienen sexo con hombres, usuarios de drogas inyectables y trabajadores sexuales) como barreras para que las personas se sometan a la prueba del VIH, accedan a la atención gratuita y adopten medidas preventivas eficaces.3
Patogenia
Ciclo de vida del VIH y respuestas inmunes del huésped
El blanco principal del VIH son los linfocitos T CD4 activados; la entrada es a través de la interacción con los CD4 y los correceptores de quimiocinas, CCR5 o CXCR4. Otras células que llevan CD4 y los receptores de quimioquinas también están infectadas, incluyendo el resto de las células CD4 T, monocitos y macrófagos, y células dendríticas. La infección por VIH independiente de CD4 puede ocurrir, en particular en astrocitos37 y células epiteliales renales, 38 y la posterior expresión del gen del VIH tiene un papel importante en la patogénesis del trastorno asociado al desorden neurocognitivo por VIH (relacionada con astrocitos) y de la nefropatía (relacionada con las células epiteliales). Una gama de proteínas del huésped interaccionan con proteínas del VIH o del ADN del VIH a ya sea para restringir o promover la replicación del virus en tipos de células específicos.
Ciclo de vida del VIH y respuestas inmunes del huésped
El blanco principal del VIH son los linfocitos T CD4 activados; la entrada es a través de la interacción con los CD4 y los correceptores de quimiocinas, CCR5 o CXCR4. Otras células que llevan CD4 y los receptores de quimioquinas también están infectadas, incluyendo el resto de las células CD4 T, monocitos y macrófagos, y células dendríticas. La infección por VIH independiente de CD4 puede ocurrir, en particular en astrocitos37 y células epiteliales renales, 38 y la posterior expresión del gen del VIH tiene un papel importante en la patogénesis del trastorno asociado al desorden neurocognitivo por VIH (relacionada con astrocitos) y de la nefropatía (relacionada con las células epiteliales). Una gama de proteínas del huésped interaccionan con proteínas del VIH o del ADN del VIH a ya sea para restringir o promover la replicación del virus en tipos de células específicos.
La transmisión del VIH a través de membranas mucosas se establece generalmente por un virus fundador, que tiene propiedades fenotípicas únicas que incluyen el uso de CCR5 en lugar de CXR4 para la entrada, 46 una mayor interacción con las células dendríticas, y la resistencia al interferón-α.47 La transmisión del virus fundador es seguida por un rápido aumento en la replicación del VIH y luego una inducción notable de citocinas y quimiocinas inflamatorias, que está en marcado contraste con la respuesta inicial mínima para otras infecciones virales crónicas, tales como la hepatitis B o la hepatitis C.48
La carga viral luego disminuye a un punto de referencia cuyo nivel es establecido en gran parte por la respuesta inmune innata y adaptativa. Los CD8 killing específicos contra el VIH de las células infectadas mediadas por las células T ocurre poco después de la infección y la respuesta inmune adaptativa potente para el VIH selecciona para la aparición de mutaciones en epítopos clave, a menudo llevando a un escape inmunológico.49
En algunos tipos de HLA, como individuos con alelos HLA-B27 infectado con subtipo B, puede surgir una respuesta inmune efectiva, que se caracteriza por las células T específicas para el VIH con gran avidez, polifuncionalidad y capacidad de proliferar tanto contra los péptidos inmunodominantes como péptidos de escape.50 51 Sin embargo, en casi todos los individuos ocurre el agotamiento progresivo de las células T específicas para el VIH, caracterizado por una alta expresión de muerte programada 1 (PD-1) tanto en las células T totales como específicas para el VIH y una pérdida de función de efector.52
Los anticuerpos neutralizantes se presentan aproximadamente 3 meses después de la transmisión.53 Los anticuerpos ampliamente, capaces de neutralizar muchos subtipos del VIH-1, se producen en alrededor del 20% de los pacientes.54 Estos anticuerpos se caracterizan por una alta frecuencia de mutaciones somáticas que a menudo tardan años en desarrollarse.55 Estos anticuerpos neutralizantes no suelen proporcionar beneficio para el paciente, debido al desarrollo de escape viral por mutaciones.56 La producción de anticuerpos neutralizantes mediante el uso de nuevas estrategias de diseño inmunógeno es un punto importante de la investigación de vacunas. 57
La respuesta inmune innata al VIH está mediada en gran parte por las células asesinas naturales, y también es crucial para el control del virus. El escape viral mutante también emerge y restringen los efectos antivirales de las células asesinas naturales.
Disfunción inmune
El sello distintivo de la infección por el VIH es el progresivo agotamiento de las células T CD4, debido a una menor producción y a una mayor destrucción. Las células T CD4 se eliminan por infección directa, por efectos de la formación de sincicios, por la activación inmune, proliferación, y senescencia.59
En la infección temprana, la reducción transitoria de las células T CD4 circulantes es seguida por la recuperación de las concentraciones cercanas a las normales que luego disminuyen lentamente a cerca de 50-100 células por microlitro.
El efecto más importante en la homeostasis de células T ocurre muy pronto en el tracto gastrointestinal, que sufre un agotamiento masivo de células T CD4 activadas con recuperación mínima después de la terapia antirretroviral.60 Además de la pérdida del total de células T CD4, ocurren cambios profundos en subconjuntos de células T de incluyendo la pérdida preferencial de células T-helper-17 y las células T invariantes asociadas a las mucosas que son cruciales para la defensa contra las bacterias.61 62
La profunda reducción de las células linfoides en el tracto gastrointestinal, junto con la apoptosis de los enterocitos, y el aumento de la permeabilidad del tracto gastrointestinal conducen a un aumento de la concentración plasmática de productos microbianos tales como lipopolisacáridos.63
Por último, la destrucción de la red celular fibroblástica reticular, la deposición de colágeno y el acceso restringido al factor de supervivencia de las células T interleucina 7 en el tejido linfoide contribuyen aún más al agotamiento de células CD4-CD8 y células Ts.64
El sello distintivo de la infección por el VIH es el progresivo agotamiento de las células T CD4, debido a una menor producción y a una mayor destrucción. Las células T CD4 se eliminan por infección directa, por efectos de la formación de sincicios, por la activación inmune, proliferación, y senescencia.59
En la infección temprana, la reducción transitoria de las células T CD4 circulantes es seguida por la recuperación de las concentraciones cercanas a las normales que luego disminuyen lentamente a cerca de 50-100 células por microlitro.
El efecto más importante en la homeostasis de células T ocurre muy pronto en el tracto gastrointestinal, que sufre un agotamiento masivo de células T CD4 activadas con recuperación mínima después de la terapia antirretroviral.60 Además de la pérdida del total de células T CD4, ocurren cambios profundos en subconjuntos de células T de incluyendo la pérdida preferencial de células T-helper-17 y las células T invariantes asociadas a las mucosas que son cruciales para la defensa contra las bacterias.61 62
La profunda reducción de las células linfoides en el tracto gastrointestinal, junto con la apoptosis de los enterocitos, y el aumento de la permeabilidad del tracto gastrointestinal conducen a un aumento de la concentración plasmática de productos microbianos tales como lipopolisacáridos.63
Por último, la destrucción de la red celular fibroblástica reticular, la deposición de colágeno y el acceso restringido al factor de supervivencia de las células T interleucina 7 en el tejido linfoide contribuyen aún más al agotamiento de células CD4-CD8 y células Ts.64
Activación inmunitaria
Infección por el VIH también se caracteriza por un marcado aumento en la activación inmune, que incluye tanto la adaptación de los sistemas inmunes innatos y anormalidades en coagulación.65 Los controladores para la activación inmune incluyen los efectos directos del VIH como un ligando para el receptor de tipo Toll ( TLR7 y TLR 8) expresados en células dendríticas plasmacitoides, que conducen a la producción de interferón-α; translocación microbiana con lipopolisacáridos como un potente activador o TLR4 que conduce a la producción de citoquinas pro-inflamatorias tales como interleucina 6 y factor de necrosis tumoral α ( TNFa); co-infección con virus tales como el citomegalovirus que inducen una profunda expansión de células T activadas específicas para citomegalovirus y a una proporción reducida de las células T auxiliares-17 y T reguladoras, especialmente en el tracto gastrointestinal. 61 63 66 67
Existe evidencia de inflamación residual o aumento de la activación inmune, incluso en pacientes con VIH con una adecuada restauración de las células T CD4 con la terapia antirretroviral. Los marcadores de la inflamación residual en pacientes con VIH que reciben antirretrovirales se ha asociado de forma significativa con la mortalidad, la enfermedad cardiovascular 68, 69 cáncer, 70 enfermedad neurológica, el 71 y del hígado.72
La intensificación de la terapia antirretroviral en los participantes con supresión virológica con la adición del inhibidor de la integrasa raltegravir redujo la activación de células T en aproximadamente un tercio de participantes.73 Estos datos sugieren que la replicación del VIH de bajo nivel podría contribuir a la inflamación persistente. Tratamiento delas co-infecciones tales como citomegalovirus y hepatitis C también reduce la activación de células T. 74 75
Aunque muchos estudios han identificado asociaciones entre diferentes biomarcadores de inflamación y eventos clínicos adversos, la causalidad en los estudios en personas ha sido difícil de establecer. Hasta el momento, las estrategias dirigidas a reducir la inflamación residual en pacientes con VIH han consistido en pequeños estudios observacionales con puntos finales subrrogantes.76 Varios fármacos que están disponibles para otras indicaciones (por ejemplo, estatinas, aspirina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, e hidroxicloroquina) tienen la potencial para reducir la inflamación asociada al VIH.76 Son necesarios estudios aleatorios controlados para determinar si actuar sobre la inflamación en pacientes con supresión virológica en terapia antirretroviral tendrá un efecto clínico significativo.Terapia, prevención
Infección por el VIH también se caracteriza por un marcado aumento en la activación inmune, que incluye tanto la adaptación de los sistemas inmunes innatos y anormalidades en coagulación.65 Los controladores para la activación inmune incluyen los efectos directos del VIH como un ligando para el receptor de tipo Toll ( TLR7 y TLR 8) expresados en células dendríticas plasmacitoides, que conducen a la producción de interferón-α; translocación microbiana con lipopolisacáridos como un potente activador o TLR4 que conduce a la producción de citoquinas pro-inflamatorias tales como interleucina 6 y factor de necrosis tumoral α ( TNFa); co-infección con virus tales como el citomegalovirus que inducen una profunda expansión de células T activadas específicas para citomegalovirus y a una proporción reducida de las células T auxiliares-17 y T reguladoras, especialmente en el tracto gastrointestinal. 61 63 66 67
Existe evidencia de inflamación residual o aumento de la activación inmune, incluso en pacientes con VIH con una adecuada restauración de las células T CD4 con la terapia antirretroviral. Los marcadores de la inflamación residual en pacientes con VIH que reciben antirretrovirales se ha asociado de forma significativa con la mortalidad, la enfermedad cardiovascular 68, 69 cáncer, 70 enfermedad neurológica, el 71 y del hígado.72
La intensificación de la terapia antirretroviral en los participantes con supresión virológica con la adición del inhibidor de la integrasa raltegravir redujo la activación de células T en aproximadamente un tercio de participantes.73 Estos datos sugieren que la replicación del VIH de bajo nivel podría contribuir a la inflamación persistente. Tratamiento delas co-infecciones tales como citomegalovirus y hepatitis C también reduce la activación de células T. 74 75
Aunque muchos estudios han identificado asociaciones entre diferentes biomarcadores de inflamación y eventos clínicos adversos, la causalidad en los estudios en personas ha sido difícil de establecer. Hasta el momento, las estrategias dirigidas a reducir la inflamación residual en pacientes con VIH han consistido en pequeños estudios observacionales con puntos finales subrrogantes.76 Varios fármacos que están disponibles para otras indicaciones (por ejemplo, estatinas, aspirina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, e hidroxicloroquina) tienen la potencial para reducir la inflamación asociada al VIH.76 Son necesarios estudios aleatorios controlados para determinar si actuar sobre la inflamación en pacientes con supresión virológica en terapia antirretroviral tendrá un efecto clínico significativo.Terapia, prevención
Terapia antirretroviral
La combinación de los tratamientos antirretrovirales que fueron capaces de suprimir la replicación viral se desarrollaron a finales de 1990 y transformaron al VIH de una enfermedad progresiva con un desenlace mortal en una enfermedad crónica manejable.
Más de 25 medicamentos autorizados que bloquean la replicación del VIH en muchos pasos en el ciclo de vida del virus ya están disponibles. Los tratamientos antirretrovirales recomendados son menos tóxicos, más eficaces, tienen una carga de píldoras más baja, y se dosifican con menos frecuencia que los regímenes iniciales basados en inhibidores de la proteasa.
Los regímenes de terapia antirretroviral estándar combinan dos inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de nucleósidos (emtricitabina o lamivudina junto con uno de abacavir, tenofovir o zidovudina) con un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido, inhibidores de la proteasa o inhibidores de la integrasa. Varios regímenes de inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de nucleósidos eficaces se pueden utilizar si se desarrolla intolerancia o resistencia a los inhibidores análogos de nucleósidos de la transcriptasa.
Después de la iniciación de la terapia antirretroviral, la carga viral en plasma disminuye a concentraciones por debajo del límite inferior de detección de ensayos comerciales disponibles en la mayoría de las personas, por lo general dentro de los 3 meses. Por el contrario, la recuperación de células T CD4 en individuos en terapia antirretroviral es variable.
Factores asociados con la mala recuperación de los linfocitos T CD4 después de la terapia antirretroviral
Factores del huésped
• Edad avanzada, bajo recuento de CD4, alt de ARN del VIH basal
• Tipo de HLA
• Polimorfismos genéticos en:
Receptores de quimioquinas / quimiocinas, CCR5D32,
Receptores citoquina / citoquinas interleuquina 7
Fas / ligando de Fas
Factores virales• CXCR4 utilizando el virus
• Co-infección con citomegalovirus, virus de la hepatitis C, o GB virus C
Factores inmunológicos• Baja producción del timo
• Mal funcionamiento de la médula ósea
• Aaumento de la activación inmune
• Proliferación
• Senectud
• Aumento de la expresión de PD-1
• Aumento de la apoptosis
Las directrices en los países de altos ingresos permitirá a los médicos a elegir un régimen a partir de los inhibidores duales de nucleósidos de la transcriptasa reversa combinados con un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa, un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir, o un inhibidor de la integrasa, porque estos tres regímenes tienen una eficacia y tolerabilidad similar83 Las posteriores interrupciones del régimen de terapia antirretroviral se guían por el fracaso virológico y por los resultados de las pruebas de resistencia.
Para los países de ingresos bajos y medianos la OMS recomienda un enfoque de salud pública para el uso de la terapia antirretroviral de primera línea con esquema estandarizado (inhibidor de la transcriptasa reversa no análogo de nucleósido más inhibidores análogos duales nucleósidos de la transcriptasa reversa) y como segunda línea (inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir además inhibidores nucleósidos duales de la transcriptasa reversa.84
La vigilancia clínica y el recuento de CD4 se utilizan en muchos países de bajos ingresos, donde la supervisión de la carga viral no está disponible, pero los resultados de esta estrategia de monitoreo producen cambios innecesarios a terapia de segunda línea como la continuación de terapia primera línea ineficaces, lo que aumentará el número de mutaciones de resistencia. Los investigadores de un estudio 87 que comparó un enfoque de salud pública con enfoques individualizados de la terapia antirretroviral en personas que inician tratamiento en Sudáfrica y en Suiza, informaron resultados virológicos similares, pero la tasa de cambio por efectos tóxicos en Suiza fue mayor que en África del Sur.
Las tasas de mortalidad temprana después de la iniciación de la terapia antirretroviral son mucho mayores en entornos de recursos limitados que en los países de altos ingresos tras el ajuste por el recuento de CD4 al inicio, pero la diferencia se atenúa después de 6 meses.88
Se calcula una esperanza de vida cerca de lo normal para los pacientes (excepto en las personas que se inyectan drogas) que logran un recuento de CD4 normal y una carga viral suprimida con la terapia antirretroviral.89
Cada vez más datos sugieren que la terapia antirretroviral de corta duración iniciada en la infección temprana por VIH podría retardar la progresión de la enfermedad, pero se requiere de más estudios de pacientes con infección aguda.90 La mayoría de las directrices internacionales, incluidas las de los países de ingresos bajos y medianos84 han aumentado el criterio de CD4 para iniciar la terapia antirretroviral a 500 células por microlitro o más, a pesar de la buena evidencia de que la iniciación de la terapia antirretroviral con recuentos de CD4 superiores a 350 células por microlitro ofrece beneficios individuales.91
Se espera un mayor acceso a la terapia antirretroviral para reducir transmisión del VIH, pero la durabilidad de este efecto es desconocida, y comenzar la terapia antirretroviral temprano expone a los pacientes a los efectos tóxicos de las drogas y al desarrollo de resistencia antes de que se observen beneficios.92
El manejo clínico de los pacientes en los países de ingresos bajos y medianos constituye un reto importante porque el número de personas elegibles para la terapia antirretroviral aumenta 16 700 000-25 900 000 en 2013, si se introdujeran las directrices de la OMS.4 En África subsahariana, el 57% de las personas espera una evaluación completa de elegibilidad para la terapia antirretroviral, y sólo el 65% de las personas que comienzan el tratamiento permanecen bajo cuidado después de 3 años.93 Las pérdidas durante el seguimiento se incrementaron con el aumento del tamaño de la población en un gran programa de terapia antirretroviral en el sur de Africa.94 Las bajas tasas de retención de la atención no se limitan a los países de ingresos bajos y medianos, como lo demuestra un report EE.UU. que señaló que sólo el 51% de los pacientes que fueron diagnosticados con VIH fueron retenidos en la atención en 2010.94
La adherencia sub-óptima es el principal factor asociado con el desarrollo de resistencia a los fármacos antirretrovirales.96 Algunos medicamentos (por ejemplo, emtricitabina, lamivudina, efavirenz, nevirapina, y raltegravir) seleccionan rápidamente para una mutación que confiere resistencia de alto nivel, mientras que la mayoría de los otros antirretrovirales seleccionan mutaciones de resistencia lentamente y necesitan varias mutaciones resistentes antes de la pérdida de la eficacia del fármaco.
Los pacientes que desarrollan resistencia a los antirretrovirales pueden transmitir virus resistentes a otros. La prevalencia de la resistencia a los antirretrovirales en personas con terapia previa con antirretrovirales en los países de altos ingresos ha alcanzado una meseta de 10 a 17% con resistencia a uno o más medicamentos antirretrovirales, mientras que la prevalencia es cada vez mayor en los países de ingresos bajos y medianos, alcanzando el 6,6% en 2009.97 Las directrices para los países de ingresos altos recomiendan una prueba de resistencia antes de la iniciación de la terapia antirretroviral, pero esta estrategia es demasiado costosa de implementar en entornos con recursos limitados.
Enfermedad de reconstitución inmune
La enfermedad de reconstitución inmune, también llamada síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, es una respuesta inmunopatológica resultante de la rápida restauración de la respuesta inmune de patógenos específicos a los antígenos pre-existentes, junto con la desregulación inmune, lo que ocurre poco después de la iniciación de la terapia antirretroviral.98
Lo más común es que los antígenos que desencadenan la enfermedad de reconstitución inmune sean de las infecciones oportunistas, como la tuberculosis, la meningitis criptocócica y retinitis, citomegalovirus.99 La enfermedad de reconstitución inmune es común, con una incidencia global reportada del 16,1% en una revisión sistemática.99
La enfermedad causa una elevada morbilidad, pero la mortalidad es baja (4,5%), excepto con la meningitis criptocócica (20,8% de mortalidad). Los resultados de un pequeño ensayo aleatorizado controlado mostraron el beneficio de la prednisona adyuvante en pacientes con enfermedad de reconstitución inmune y tuberculosis asociada.100
La enfermedad de reconstitución inmune ocurre más comúnmente cuando se inicia la terapia antirretroviral en pacientes con recuentos bajos de CD4 o poco después de comenzar el tratamiento para la infección oportunista. Las estrategias para reducir las enfermedades de reconstitución inmune incluyen la iniciación de la terapia antirretroviral con recuentos altos de CD4, el retraso del inicio de la terapia antirretroviral en pacientes con una infección (especialmente si la infección incluye el SNC), y la detección y prevención de las infecciones oportunistas antes del inicio de la terapia antirretroviral. 98
Latencia, reservorios y potencial de curación
A pesar de los grandes éxitos de la terapia antirretroviral en el control de la replicación del VIH y en la reducción significativa de la morbilidad y la mortalidad, la terapia antirretroviral no puede curar el VIH y se necesita tratamiento de por vida. El VIH puede persistir en los pacientes en tratamiento antirretroviral debido a la memoria de las células T de memoria que es de larga duración y a la infección latente, 101 a la replicación residual en algunos individuos, 73 y los reservorios anatómicos como el tracto gastrointestinal, 102 tejido linfoide y el sistema nervioso central.103
La latencia se define como la integración del ADN del VIH en el genoma del huésped en ausencia de la producción de virus. La latencia se puede establecer in vitro a través de la infección directa de las células T CD4 en reposo en presencia de quimiocinas específicas, 104 o después de la reversión de una infección de las células T activadas a un estado de reposo.105
Muchos factores restringen la transcripción eficiente del VIH desde el provirus integrado en células en reposo T CD4 infectadas de forma latente incluyendo la sub-localización nuclear del provirus, la ausencia de factores de transcripción tales como NF-kB y el factor nuclear de células T activadas, la presencia de represores transcripcionales, el control epigenético del promotor del VIH (incluyendo la modificación de las histonas por acetilación y metilación, y la modificación del ADN), y las concentraciones sub-óptimas de la proteína del virus tat.110 Por último, las células T infectadas de forma latente pueden sufrir proliferation106 homeostática a través de la estimulación de citoquinas como la interleuquina 7,82 que contribuyen aún más a su larga vida media y la persistencia.
Mucho interés rodea el descubrimiento de una cura ya sea funcional (control a largo plazo del VIH sin tratamiento antirretroviral) o por esterilización (eliminación completa de todas las células infectadas por el VIH). Las esperanzas de que una cura podría ser posible surgieron por el reporte de caso de un hombre que fue sometido a trasplantes de células madre para la leucemia, 112 y de un bebé que comenzó la terapia antirretroviral poco después del nacimiento.113
El informe mejor documentado de curación del paciente de Berlín, 112 un hombre con VIH en tratamiento antirretroviral que tenía leucemia mieloide aguda y recibió dos trasplantes de médula ósea de un donante con un defecto en homocigotos CCR5, un correceptor llave que necesita el VIH para entrar en la célula. Poco después del trasplante, el paciente dejó la terapia antirretroviral y tuvo mínimo o ningún virus detectado en el plasma o tejido durante más de 6 años.114 Este caso ha inspirado el desarrollo de la terapia génica para eliminar de CCR5 en células T derivadas del paciente y las células madre con nuevas tecnologías que pueden eliminar efectivamente expresión de CCR5.115
El inicio temprano de la terapia antirretroviral por sí solo podría tener un efecto sustancial en la reducción de reservorios y en la preservación de una función inmune eficaz. El control a largo plazo de la viremia de bajo nivel después de la interrupción de la terapia antirretroviral se ha reportado en 1-15% de las personas que iniciaron el tratamiento antirretroviral en infección aguda.116 117 El inicio muy temprano de la terapia antirretroviral podría restringir la infección de larga duración.118
Otro enfoque para curar el VIH es eliminar las células T infectadas de forma latente. Una estrategia bajo investigación es la activación del VIH latente, que inducen la expresión de proteínas virales que conducen a la separación o la citólisis de las células infectadas. In vitro, muchos compuestos pueden activar la producción de VIH desde la latencia, incluyendo a los inhibidores de la histona deacetilasa, inhibidores de la metilación, activadores de NF-kB, tales como prostratina, y otros compuestos que incluyen disulfiram.119
Los resultados de los primeros estudios con vorinostat inhibidor de histona desacetilasa, mostraron una aumento en la transcripción del VIH, 120, 121, pero aún no está claro si la activación por sí sola elimina eficazmente las células con infección latente, como se sugiere en un modelo in vitro de latencia de VIH.122 Además, podría ser necesario el impulso de la inmunidad de las células T específicas del VIH, ya sea con la vacunación o con la inmunomodulación terapéutica. Hasta ahora, la vacunación terapéutica para permitir la interrupción del tratamiento antirretroviral ha dado resultados decepcionantes, 123 aunque los ensayos de vacunas recientes con células dendríticas y un vector por citomegalovirus en un modelo de simios se ha demostrado promisorio.124 125 126
Prevención
VIH-1 La transmisión de madre a hijo
Durante las últimas dos décadas se han hecho notables progresos en la reducción del riesgo de perinatal de transmisión del VIH-1. El conocimiento acerca de la sincronización de la transmisión del VIH-1 a los infantes ha permitido el desarrollo de intervenciones apropiadas. El riesgo de transmisión del VIH-1 para el lactante es aproximadamente de un 25% en ausencia de intervenciones, la mayor parte del riesgo surge después de las 36 semanas y en especial intraparto.127 La transmisión ocurre a una tasa del 8,9 por 100 niños-año de lactancia materna después de la cuarta semana, 128 con tasas más altas durante los primeras 4 semanas.119
La alimentación mixta aproximadamente duplica el riesgo de transmisión del VIH-1 en comparación con la exclusiva por amamantamiento. La lactancia prolongada es la norma en la mayoría de los entornos de escasos recursos, donde el riesgo de transmisión del VIH-1 a los niños llegó a alrededor del 40% sin intervenciones. Las intervenciones recomendadas se han traducido en una reducción de diez veces en el riesgo, y la completa eliminación de VIH-1 en la transmisión de madre a hijo es ahora posible.
La terapia antirretroviral es el pilar de la prevención de la transmisión del VIH-1 de madre a hijo. La monoterapia con zidovudina preparto, aumentada con una dosis de nevirapina durante el parto, fue una intervención eficaz y asequible, pero ha sido reemplazada por la terapia antirretroviral de combinación estándar para las mujeres que no califican para la continuación de la terapia antirretroviral. La terapia antirretroviral combinada es más eficaz en la prevención de la transmisión del VIH-1 de madre a hijo de zidovudina más una dosis de nevirapina, 129 y tiene la ventaja adicional de reducir la transmisión sexual del VIH y la reducción de la morbilidad y mortalidad asociada al VIH.
La terapia antirretroviral idealmente debe iniciarse después del primer trimestre, a condición de que las mujeres estén lo suficientemente bien como para esperar. En entornos con recursos limitados la reducción de la transmisión del VIH infantil por la alimentación con fórmula se compensa con una mortalidad infantil más alta, 130 que muestra el papel crucial que la lactancia materna tiene en la salud infantil. Las estrategias para reducir la transmisión del VIH de la lactancia materna en entornos con recursos limitados incluyen el uso de monoterapia antirretroviral a los recién nacidos, 131 o continuar la terapia antirretroviral combinada hasta el destete en las madres.129 La OMS recomienda: 132 o bien continuar la terapia antirretroviral combinada hasta el destete o de por vida en las mujeres embarazadas con VIH que no califican para continuar la terapia antirretroviral.84
Los antirretrovirales solos no alcanzarán la meta de eliminación de la prevención de la transmisión del VIH-1 de madre a hijo. Tener acceso a la atención prenatal, a la prueba del VIH, y a las intervenciones de prevención de la transmisión de madre a hijo debe aumentar sustancialmente en las regiones con alta prevalencia de VIH.
En los países de ingresos bajos y medianos, muchas mujeres se presentan tarde a la atención prenatal o partos sin atención previa. Por lo tanto, la transmisión del VIH a los lactantes será más alta que cuando se inicia la terapia antirretroviral en el momento óptimo de alrededor de 14 semanas.
Un desafío adicional a la aplicación de la terapia antirretroviral para las madres para prevenir la transmisión de la lactancia materna es que la adhesión a la terapia antirretroviral después parto ha demostrado ser significativamente más baja que antes del parto, en un reciente meta-analisis.134 Estudios de intervenciones para mejorar la adherencia post-parto a la terapia antirretroviral se necesitan con urgencia.
Por último, en vista de los las tasas anuales de incidencia de VIH-1 de hasta el 10% en algunas zonas del sur de África, una prioridad fundamental para la prevención del VIH-1 en la transmisión de madre a hijo es la reducción de nuevas infecciones por el VIH en las mujeres jóvenes, que daría lugar a un menor número de VIH-1 en las mujeres embarazadas e infantes infectados.
La transmisión sexual del VIH
La prevención de la transmisión sexual del VIH ha sido una prioridad desde el comienzo de la epidemia. Ninguna intervención para la prevención es lo suficientemente eficaz por sí sola, y muchas de las intervenciones son necesarias para controlar la epidemia. Se han hecho varios grandes avances en la investigación sobre la intervención preventiva en los últimos 5 años, especialmente incluyendo el uso de los antirretrovirales.
La intervención más potente para reducir la transmisión sexual del VIH es la terapia antirretroviral, como se indica en las conclusiones del estudio HPTN 052.135 En este estudio las parejas con VIH de una pareja serodiscordante con recuentos de CD4 de 350 a 550 células por microlitro fueron aleatorizados a recibir terapia antirretroviral inmediata o diferida (cuando dos recuentos de CD4 eran <250 células por microlitro). La terapia antirretroviral inmediata se asoció con una reducción del 96% en los eventos de transmisión de VIH, en el contexto de la supresión viral casi universal. Los resultados de HPTN 052 también mostraron la necesidad de intervenciones de prevención complementarias, porque el 25% de las transmisiones del VIH no eran de la pareja infectada.
El efecto sobre la salud pública de la cobertura de la terapia antirretroviral se evaluó en zonas rurales de KwaZulu-Natal, Sudáfrica, una zona con muy alta prevalencia del VIH .136 El riesgo de adquirir el VIH se asoció con la cobertura de la terapia antirretroviral en la comunidad local. La adquisición del VIH fue 38% menor en las comunidades con alta cobertura de la terapia antirretroviral, que se define como un 30-40% entre todas las personas infectadas por el VIH, que en las comunidades con cobertura de la terapia antirretroviral de menos del 10% .136
Será necesaria una comunicación eficaz para motivar a la gente para iniciar la terapia antirretroviral cuando están asintomáticos y con recuentos altos de CD4, y para hacer frente a las barreras a los vínculos entre la atención del VIH y la retención del cuidado de la salud.139 Una moraleja acerca de la introducción de la estrategia de prueba y tratamiento es que podría aumentar resistencia antirretroviral.140
La profilaxis pre-exposición con tenofovir oral diario o tenofovir más emtricitabina redujo efectivamente la adquisición del VIH en cuatro de los seis ensayos realizados. La eficacia de la profilaxis pre-exposición osciló entre el 44% y el 75%, y está fuertemente asociada a la adhesión. Los factores que afectan a la percepción del riesgo, la captación de la profilaxis pre-exposición, y la adherencia deben ser estudiados en las diferentes poblaciones en alto riesgo de contraer el VIH.
Los microbicidas vaginales y, más recientemente, los rectales son intervenciones atractivas porque, a diferencia de los condones, están bajo el control de la pareja receptiva. Los resultados de 12 ensayos clínicos de microbicidas vaginales con actividad no específica contra el VIH y las infecciones de transmisión sexual no mostraron eficacia.151 El énfasis se ha desplazado a los microbicidas vaginales que se dirigen a las diferentes etapas del ciclo de vida del VIH.152 Los resultados del ensayo CAPRISA 150 en Sudáfrica mostraron que el uso pericoital de gel de tenofovir 1% redujo la adquisición del VIH en un 39%. Por el contrario, el grupo de gel tenofovir 1% diario fue suspendido antes de tiempo debido a la falta de eficacia.
La circuncisión masculina médica es una intervención eficaz para la prevención del VIH, que redujo de manera significativa la adquisición del VIH en los hombres (razón de riesgo de incidencia de 0,5 a los 12 meses en comparación con los hombres asignados al azar al grupo de control que no fueron circuncidados) en un meta-análisis de tres ensayos controlados aleatorios hecho en Africa.154
En las comunidades de alto riesgo en África, por cada ocho operaciones realizadas, se espera que se evite una infección por VIH y la tasa de transmisión de hombre a mujer del VIH después de la circuncisión médica masculina se reduce en un 46% .155 A pesar de los beneficios potenciales para la salud pública de la circuncisión masculina médica, los últimos 5 años han mostrado varias desafíos.158 Se necesitan muchas estrategias para aumentar la demanda de la circuncisión masculina médica, incluida la promoción de los beneficios de la circuncisión a los hombres y a sus parejas femeninas e intervenciones del lado de la oferta para ofrecer la circuncisión masculina médica a través de clínicas móviles y dispositivos que reducen el tiempo del procedimiento.158
Hallazgos de algunos estudios de intervenciones conductuales mostraron que el uso de condones reduce la incidencia de infección por VIH 163
Otras intervenciones para reducir la infectividad del VIH se han centrado en el tratamiento de co-infecciones, en particular la infección de herpes simple de tipo 2, que causa el herpes genital. El aciclovir y valaciclovir reducen las concentraciones en plasma y genitales del VIH. 165 Para establecer si la magnitud de la supresión del VIH fue suficiente para reducir la transmisión, se realizó un ensayo controlado con placebo en parejas serodiscordantes de África, las concentraciones plasmáticas de aciclovir redujeron en 0,25 log10 VIH, lo que no se asoció con la disminución de la transmisión del VIH pero se retrasó levemente laprogresión.166 167
El primer ensayo de las intervenciones basadas en la población para controlar las infecciones de transmisión sexual mostró una reducción en la incidencia del VIH, 170 pero tres ensayos posteriores y un meta-análisis informaron no haber encontrado ningún efecto significativo sobre la incidencia del VIH.171
Vacunas
Grandes retos se enfrentan al desarrollo de una vacuna eficaz contra el VIH, incluyendo la diversidad genética del VIH, la incertidumbre sobre lo que constituye una inmunidad protectora, y la dificultad en el desarrollo de antígenos que son altamente inmunogénicos. Los resultados de los ensayos clínicos de vacunas contra el VIH han eliminado varias posibles vacunas que no han demostrado su eficacia.
Un ensayo172 de una estrategia de vacuna contra el VIH que utiliza un vector de adenovirus se tradujo en un aumento de la frecuencia de las infecciones por VIH en el grupo activo en los hombres no circuncidados y los hombres que tenían anticuerpos pre-existentes al vector adenovirus. El trabajo RV hecho en Tailandia, es la única evidencia hasta ahora de que la protección de la vacuna se podría lograr con una reducción del 31% en la adquisición del VIH.133 134
Las correlaciones inmunológicas de la protección desde el ensayo RV144, 174 junto con los nuevos enfoques de vectores que mejoran la amplitud de las respuestas de células T e identifican objetivos para anticuerpos ampliamente neutralizantes, se espera que puedan resultar en el desarrollo de vacunas más eficaces.175
Conclusiones
El VIH sigue siendo un importante contribuyente a la carga mundial de la enfermedad, especialmente en el África subsahariana. La terapia antirretroviral está cambiando la epidemiología mundial del VIH mediante el aumento de la prevalencia debido a la reducción en las muertes por SIDA, y está contribuyendo a la disminución de la incidencia del VIH mediante la reducción del riesgo de transmisión.
La incidencia del VIH en hombres que tienen sexo con hombres no está disminuyendo a pesar de la alta cobertura de terapia antirretroviral. Los impulsores de la epidemia de VIH en hombres que tienen sexo con hombres son los comportamientos de riesgo cada vez mayores desde la introducción de la terapia antirretroviral efectiva, el alto riesgo de transmisión del coito anal receptivo, las redes sexuales, el estigma y la restricción del acceso a la atención.
En los usuarios de drogas inyectables el estigma juega un papel importante en la restricción del acceso a intervenciones para prevenir el VIH y al cuidado de las personas que son VIH-positivas.
La activación inmunitaria, que se reduce pero que no es abolida por la terapia antirretroviral, juega un papel importante en la patogénesis de la enfermedad vascular cuyo riesgo ya se incrementa en la infección por VIH. Una mejor comprensión de la latencia viral y de los reservorios podría resultar en una cura.
Los recientes avances en la prevención del VIH han estado dominados por el papel de los fármacos antirretrovirales en la reducción de la transmisión de madre a hijo y en la profilaxis pre-exposición en grupos de alto riesgo.
El uso de la terapia antirretroviral en la infección temprana por VIH para reducir la transmisión está siendo estudiado en ensayos controlados con asignación al azar, pero habrá problemas para implementarlo en los países con una epidemia generalizada de VIH.
Una vacuna eficaz sigue siendo difícil a pesar de dos décadas de esfuerzo.
La combinación de los tratamientos antirretrovirales que fueron capaces de suprimir la replicación viral se desarrollaron a finales de 1990 y transformaron al VIH de una enfermedad progresiva con un desenlace mortal en una enfermedad crónica manejable.
Más de 25 medicamentos autorizados que bloquean la replicación del VIH en muchos pasos en el ciclo de vida del virus ya están disponibles. Los tratamientos antirretrovirales recomendados son menos tóxicos, más eficaces, tienen una carga de píldoras más baja, y se dosifican con menos frecuencia que los regímenes iniciales basados en inhibidores de la proteasa.
Los regímenes de terapia antirretroviral estándar combinan dos inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de nucleósidos (emtricitabina o lamivudina junto con uno de abacavir, tenofovir o zidovudina) con un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido, inhibidores de la proteasa o inhibidores de la integrasa. Varios regímenes de inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de nucleósidos eficaces se pueden utilizar si se desarrolla intolerancia o resistencia a los inhibidores análogos de nucleósidos de la transcriptasa.
Después de la iniciación de la terapia antirretroviral, la carga viral en plasma disminuye a concentraciones por debajo del límite inferior de detección de ensayos comerciales disponibles en la mayoría de las personas, por lo general dentro de los 3 meses. Por el contrario, la recuperación de células T CD4 en individuos en terapia antirretroviral es variable.
Factores asociados con la mala recuperación de los linfocitos T CD4 después de la terapia antirretroviral
Factores del huésped
• Edad avanzada, bajo recuento de CD4, alt de ARN del VIH basal
• Tipo de HLA
• Polimorfismos genéticos en:
Receptores de quimioquinas / quimiocinas, CCR5D32,
Receptores citoquina / citoquinas interleuquina 7
Fas / ligando de Fas
Factores virales• CXCR4 utilizando el virus
• Co-infección con citomegalovirus, virus de la hepatitis C, o GB virus C
Factores inmunológicos• Baja producción del timo
• Mal funcionamiento de la médula ósea
• Aaumento de la activación inmune
• Proliferación
• Senectud
• Aumento de la expresión de PD-1
• Aumento de la apoptosis
Las directrices en los países de altos ingresos permitirá a los médicos a elegir un régimen a partir de los inhibidores duales de nucleósidos de la transcriptasa reversa combinados con un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa, un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir, o un inhibidor de la integrasa, porque estos tres regímenes tienen una eficacia y tolerabilidad similar83 Las posteriores interrupciones del régimen de terapia antirretroviral se guían por el fracaso virológico y por los resultados de las pruebas de resistencia.
Para los países de ingresos bajos y medianos la OMS recomienda un enfoque de salud pública para el uso de la terapia antirretroviral de primera línea con esquema estandarizado (inhibidor de la transcriptasa reversa no análogo de nucleósido más inhibidores análogos duales nucleósidos de la transcriptasa reversa) y como segunda línea (inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir además inhibidores nucleósidos duales de la transcriptasa reversa.84
La vigilancia clínica y el recuento de CD4 se utilizan en muchos países de bajos ingresos, donde la supervisión de la carga viral no está disponible, pero los resultados de esta estrategia de monitoreo producen cambios innecesarios a terapia de segunda línea como la continuación de terapia primera línea ineficaces, lo que aumentará el número de mutaciones de resistencia. Los investigadores de un estudio 87 que comparó un enfoque de salud pública con enfoques individualizados de la terapia antirretroviral en personas que inician tratamiento en Sudáfrica y en Suiza, informaron resultados virológicos similares, pero la tasa de cambio por efectos tóxicos en Suiza fue mayor que en África del Sur.
Las tasas de mortalidad temprana después de la iniciación de la terapia antirretroviral son mucho mayores en entornos de recursos limitados que en los países de altos ingresos tras el ajuste por el recuento de CD4 al inicio, pero la diferencia se atenúa después de 6 meses.88
Se calcula una esperanza de vida cerca de lo normal para los pacientes (excepto en las personas que se inyectan drogas) que logran un recuento de CD4 normal y una carga viral suprimida con la terapia antirretroviral.89
Cada vez más datos sugieren que la terapia antirretroviral de corta duración iniciada en la infección temprana por VIH podría retardar la progresión de la enfermedad, pero se requiere de más estudios de pacientes con infección aguda.90 La mayoría de las directrices internacionales, incluidas las de los países de ingresos bajos y medianos84 han aumentado el criterio de CD4 para iniciar la terapia antirretroviral a 500 células por microlitro o más, a pesar de la buena evidencia de que la iniciación de la terapia antirretroviral con recuentos de CD4 superiores a 350 células por microlitro ofrece beneficios individuales.91
Se espera un mayor acceso a la terapia antirretroviral para reducir transmisión del VIH, pero la durabilidad de este efecto es desconocida, y comenzar la terapia antirretroviral temprano expone a los pacientes a los efectos tóxicos de las drogas y al desarrollo de resistencia antes de que se observen beneficios.92
El manejo clínico de los pacientes en los países de ingresos bajos y medianos constituye un reto importante porque el número de personas elegibles para la terapia antirretroviral aumenta 16 700 000-25 900 000 en 2013, si se introdujeran las directrices de la OMS.4 En África subsahariana, el 57% de las personas espera una evaluación completa de elegibilidad para la terapia antirretroviral, y sólo el 65% de las personas que comienzan el tratamiento permanecen bajo cuidado después de 3 años.93 Las pérdidas durante el seguimiento se incrementaron con el aumento del tamaño de la población en un gran programa de terapia antirretroviral en el sur de Africa.94 Las bajas tasas de retención de la atención no se limitan a los países de ingresos bajos y medianos, como lo demuestra un report EE.UU. que señaló que sólo el 51% de los pacientes que fueron diagnosticados con VIH fueron retenidos en la atención en 2010.94
La adherencia sub-óptima es el principal factor asociado con el desarrollo de resistencia a los fármacos antirretrovirales.96 Algunos medicamentos (por ejemplo, emtricitabina, lamivudina, efavirenz, nevirapina, y raltegravir) seleccionan rápidamente para una mutación que confiere resistencia de alto nivel, mientras que la mayoría de los otros antirretrovirales seleccionan mutaciones de resistencia lentamente y necesitan varias mutaciones resistentes antes de la pérdida de la eficacia del fármaco.
Los pacientes que desarrollan resistencia a los antirretrovirales pueden transmitir virus resistentes a otros. La prevalencia de la resistencia a los antirretrovirales en personas con terapia previa con antirretrovirales en los países de altos ingresos ha alcanzado una meseta de 10 a 17% con resistencia a uno o más medicamentos antirretrovirales, mientras que la prevalencia es cada vez mayor en los países de ingresos bajos y medianos, alcanzando el 6,6% en 2009.97 Las directrices para los países de ingresos altos recomiendan una prueba de resistencia antes de la iniciación de la terapia antirretroviral, pero esta estrategia es demasiado costosa de implementar en entornos con recursos limitados.
Enfermedad de reconstitución inmune
La enfermedad de reconstitución inmune, también llamada síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, es una respuesta inmunopatológica resultante de la rápida restauración de la respuesta inmune de patógenos específicos a los antígenos pre-existentes, junto con la desregulación inmune, lo que ocurre poco después de la iniciación de la terapia antirretroviral.98
Lo más común es que los antígenos que desencadenan la enfermedad de reconstitución inmune sean de las infecciones oportunistas, como la tuberculosis, la meningitis criptocócica y retinitis, citomegalovirus.99 La enfermedad de reconstitución inmune es común, con una incidencia global reportada del 16,1% en una revisión sistemática.99
La enfermedad causa una elevada morbilidad, pero la mortalidad es baja (4,5%), excepto con la meningitis criptocócica (20,8% de mortalidad). Los resultados de un pequeño ensayo aleatorizado controlado mostraron el beneficio de la prednisona adyuvante en pacientes con enfermedad de reconstitución inmune y tuberculosis asociada.100
La enfermedad de reconstitución inmune ocurre más comúnmente cuando se inicia la terapia antirretroviral en pacientes con recuentos bajos de CD4 o poco después de comenzar el tratamiento para la infección oportunista. Las estrategias para reducir las enfermedades de reconstitución inmune incluyen la iniciación de la terapia antirretroviral con recuentos altos de CD4, el retraso del inicio de la terapia antirretroviral en pacientes con una infección (especialmente si la infección incluye el SNC), y la detección y prevención de las infecciones oportunistas antes del inicio de la terapia antirretroviral. 98
Latencia, reservorios y potencial de curación
A pesar de los grandes éxitos de la terapia antirretroviral en el control de la replicación del VIH y en la reducción significativa de la morbilidad y la mortalidad, la terapia antirretroviral no puede curar el VIH y se necesita tratamiento de por vida. El VIH puede persistir en los pacientes en tratamiento antirretroviral debido a la memoria de las células T de memoria que es de larga duración y a la infección latente, 101 a la replicación residual en algunos individuos, 73 y los reservorios anatómicos como el tracto gastrointestinal, 102 tejido linfoide y el sistema nervioso central.103
La latencia se define como la integración del ADN del VIH en el genoma del huésped en ausencia de la producción de virus. La latencia se puede establecer in vitro a través de la infección directa de las células T CD4 en reposo en presencia de quimiocinas específicas, 104 o después de la reversión de una infección de las células T activadas a un estado de reposo.105
Muchos factores restringen la transcripción eficiente del VIH desde el provirus integrado en células en reposo T CD4 infectadas de forma latente incluyendo la sub-localización nuclear del provirus, la ausencia de factores de transcripción tales como NF-kB y el factor nuclear de células T activadas, la presencia de represores transcripcionales, el control epigenético del promotor del VIH (incluyendo la modificación de las histonas por acetilación y metilación, y la modificación del ADN), y las concentraciones sub-óptimas de la proteína del virus tat.110 Por último, las células T infectadas de forma latente pueden sufrir proliferation106 homeostática a través de la estimulación de citoquinas como la interleuquina 7,82 que contribuyen aún más a su larga vida media y la persistencia.
Mucho interés rodea el descubrimiento de una cura ya sea funcional (control a largo plazo del VIH sin tratamiento antirretroviral) o por esterilización (eliminación completa de todas las células infectadas por el VIH). Las esperanzas de que una cura podría ser posible surgieron por el reporte de caso de un hombre que fue sometido a trasplantes de células madre para la leucemia, 112 y de un bebé que comenzó la terapia antirretroviral poco después del nacimiento.113
El informe mejor documentado de curación del paciente de Berlín, 112 un hombre con VIH en tratamiento antirretroviral que tenía leucemia mieloide aguda y recibió dos trasplantes de médula ósea de un donante con un defecto en homocigotos CCR5, un correceptor llave que necesita el VIH para entrar en la célula. Poco después del trasplante, el paciente dejó la terapia antirretroviral y tuvo mínimo o ningún virus detectado en el plasma o tejido durante más de 6 años.114 Este caso ha inspirado el desarrollo de la terapia génica para eliminar de CCR5 en células T derivadas del paciente y las células madre con nuevas tecnologías que pueden eliminar efectivamente expresión de CCR5.115
El inicio temprano de la terapia antirretroviral por sí solo podría tener un efecto sustancial en la reducción de reservorios y en la preservación de una función inmune eficaz. El control a largo plazo de la viremia de bajo nivel después de la interrupción de la terapia antirretroviral se ha reportado en 1-15% de las personas que iniciaron el tratamiento antirretroviral en infección aguda.116 117 El inicio muy temprano de la terapia antirretroviral podría restringir la infección de larga duración.118
Otro enfoque para curar el VIH es eliminar las células T infectadas de forma latente. Una estrategia bajo investigación es la activación del VIH latente, que inducen la expresión de proteínas virales que conducen a la separación o la citólisis de las células infectadas. In vitro, muchos compuestos pueden activar la producción de VIH desde la latencia, incluyendo a los inhibidores de la histona deacetilasa, inhibidores de la metilación, activadores de NF-kB, tales como prostratina, y otros compuestos que incluyen disulfiram.119
Los resultados de los primeros estudios con vorinostat inhibidor de histona desacetilasa, mostraron una aumento en la transcripción del VIH, 120, 121, pero aún no está claro si la activación por sí sola elimina eficazmente las células con infección latente, como se sugiere en un modelo in vitro de latencia de VIH.122 Además, podría ser necesario el impulso de la inmunidad de las células T específicas del VIH, ya sea con la vacunación o con la inmunomodulación terapéutica. Hasta ahora, la vacunación terapéutica para permitir la interrupción del tratamiento antirretroviral ha dado resultados decepcionantes, 123 aunque los ensayos de vacunas recientes con células dendríticas y un vector por citomegalovirus en un modelo de simios se ha demostrado promisorio.124 125 126
Prevención
VIH-1 La transmisión de madre a hijo
Durante las últimas dos décadas se han hecho notables progresos en la reducción del riesgo de perinatal de transmisión del VIH-1. El conocimiento acerca de la sincronización de la transmisión del VIH-1 a los infantes ha permitido el desarrollo de intervenciones apropiadas. El riesgo de transmisión del VIH-1 para el lactante es aproximadamente de un 25% en ausencia de intervenciones, la mayor parte del riesgo surge después de las 36 semanas y en especial intraparto.127 La transmisión ocurre a una tasa del 8,9 por 100 niños-año de lactancia materna después de la cuarta semana, 128 con tasas más altas durante los primeras 4 semanas.119
La alimentación mixta aproximadamente duplica el riesgo de transmisión del VIH-1 en comparación con la exclusiva por amamantamiento. La lactancia prolongada es la norma en la mayoría de los entornos de escasos recursos, donde el riesgo de transmisión del VIH-1 a los niños llegó a alrededor del 40% sin intervenciones. Las intervenciones recomendadas se han traducido en una reducción de diez veces en el riesgo, y la completa eliminación de VIH-1 en la transmisión de madre a hijo es ahora posible.
La terapia antirretroviral es el pilar de la prevención de la transmisión del VIH-1 de madre a hijo. La monoterapia con zidovudina preparto, aumentada con una dosis de nevirapina durante el parto, fue una intervención eficaz y asequible, pero ha sido reemplazada por la terapia antirretroviral de combinación estándar para las mujeres que no califican para la continuación de la terapia antirretroviral. La terapia antirretroviral combinada es más eficaz en la prevención de la transmisión del VIH-1 de madre a hijo de zidovudina más una dosis de nevirapina, 129 y tiene la ventaja adicional de reducir la transmisión sexual del VIH y la reducción de la morbilidad y mortalidad asociada al VIH.
La terapia antirretroviral idealmente debe iniciarse después del primer trimestre, a condición de que las mujeres estén lo suficientemente bien como para esperar. En entornos con recursos limitados la reducción de la transmisión del VIH infantil por la alimentación con fórmula se compensa con una mortalidad infantil más alta, 130 que muestra el papel crucial que la lactancia materna tiene en la salud infantil. Las estrategias para reducir la transmisión del VIH de la lactancia materna en entornos con recursos limitados incluyen el uso de monoterapia antirretroviral a los recién nacidos, 131 o continuar la terapia antirretroviral combinada hasta el destete en las madres.129 La OMS recomienda: 132 o bien continuar la terapia antirretroviral combinada hasta el destete o de por vida en las mujeres embarazadas con VIH que no califican para continuar la terapia antirretroviral.84
Los antirretrovirales solos no alcanzarán la meta de eliminación de la prevención de la transmisión del VIH-1 de madre a hijo. Tener acceso a la atención prenatal, a la prueba del VIH, y a las intervenciones de prevención de la transmisión de madre a hijo debe aumentar sustancialmente en las regiones con alta prevalencia de VIH.
En los países de ingresos bajos y medianos, muchas mujeres se presentan tarde a la atención prenatal o partos sin atención previa. Por lo tanto, la transmisión del VIH a los lactantes será más alta que cuando se inicia la terapia antirretroviral en el momento óptimo de alrededor de 14 semanas.
Un desafío adicional a la aplicación de la terapia antirretroviral para las madres para prevenir la transmisión de la lactancia materna es que la adhesión a la terapia antirretroviral después parto ha demostrado ser significativamente más baja que antes del parto, en un reciente meta-analisis.134 Estudios de intervenciones para mejorar la adherencia post-parto a la terapia antirretroviral se necesitan con urgencia.
Por último, en vista de los las tasas anuales de incidencia de VIH-1 de hasta el 10% en algunas zonas del sur de África, una prioridad fundamental para la prevención del VIH-1 en la transmisión de madre a hijo es la reducción de nuevas infecciones por el VIH en las mujeres jóvenes, que daría lugar a un menor número de VIH-1 en las mujeres embarazadas e infantes infectados.
La transmisión sexual del VIH
La prevención de la transmisión sexual del VIH ha sido una prioridad desde el comienzo de la epidemia. Ninguna intervención para la prevención es lo suficientemente eficaz por sí sola, y muchas de las intervenciones son necesarias para controlar la epidemia. Se han hecho varios grandes avances en la investigación sobre la intervención preventiva en los últimos 5 años, especialmente incluyendo el uso de los antirretrovirales.
La intervención más potente para reducir la transmisión sexual del VIH es la terapia antirretroviral, como se indica en las conclusiones del estudio HPTN 052.135 En este estudio las parejas con VIH de una pareja serodiscordante con recuentos de CD4 de 350 a 550 células por microlitro fueron aleatorizados a recibir terapia antirretroviral inmediata o diferida (cuando dos recuentos de CD4 eran <250 células por microlitro). La terapia antirretroviral inmediata se asoció con una reducción del 96% en los eventos de transmisión de VIH, en el contexto de la supresión viral casi universal. Los resultados de HPTN 052 también mostraron la necesidad de intervenciones de prevención complementarias, porque el 25% de las transmisiones del VIH no eran de la pareja infectada.
El efecto sobre la salud pública de la cobertura de la terapia antirretroviral se evaluó en zonas rurales de KwaZulu-Natal, Sudáfrica, una zona con muy alta prevalencia del VIH .136 El riesgo de adquirir el VIH se asoció con la cobertura de la terapia antirretroviral en la comunidad local. La adquisición del VIH fue 38% menor en las comunidades con alta cobertura de la terapia antirretroviral, que se define como un 30-40% entre todas las personas infectadas por el VIH, que en las comunidades con cobertura de la terapia antirretroviral de menos del 10% .136
Será necesaria una comunicación eficaz para motivar a la gente para iniciar la terapia antirretroviral cuando están asintomáticos y con recuentos altos de CD4, y para hacer frente a las barreras a los vínculos entre la atención del VIH y la retención del cuidado de la salud.139 Una moraleja acerca de la introducción de la estrategia de prueba y tratamiento es que podría aumentar resistencia antirretroviral.140
La profilaxis pre-exposición con tenofovir oral diario o tenofovir más emtricitabina redujo efectivamente la adquisición del VIH en cuatro de los seis ensayos realizados. La eficacia de la profilaxis pre-exposición osciló entre el 44% y el 75%, y está fuertemente asociada a la adhesión. Los factores que afectan a la percepción del riesgo, la captación de la profilaxis pre-exposición, y la adherencia deben ser estudiados en las diferentes poblaciones en alto riesgo de contraer el VIH.
Los microbicidas vaginales y, más recientemente, los rectales son intervenciones atractivas porque, a diferencia de los condones, están bajo el control de la pareja receptiva. Los resultados de 12 ensayos clínicos de microbicidas vaginales con actividad no específica contra el VIH y las infecciones de transmisión sexual no mostraron eficacia.151 El énfasis se ha desplazado a los microbicidas vaginales que se dirigen a las diferentes etapas del ciclo de vida del VIH.152 Los resultados del ensayo CAPRISA 150 en Sudáfrica mostraron que el uso pericoital de gel de tenofovir 1% redujo la adquisición del VIH en un 39%. Por el contrario, el grupo de gel tenofovir 1% diario fue suspendido antes de tiempo debido a la falta de eficacia.
La circuncisión masculina médica es una intervención eficaz para la prevención del VIH, que redujo de manera significativa la adquisición del VIH en los hombres (razón de riesgo de incidencia de 0,5 a los 12 meses en comparación con los hombres asignados al azar al grupo de control que no fueron circuncidados) en un meta-análisis de tres ensayos controlados aleatorios hecho en Africa.154
En las comunidades de alto riesgo en África, por cada ocho operaciones realizadas, se espera que se evite una infección por VIH y la tasa de transmisión de hombre a mujer del VIH después de la circuncisión médica masculina se reduce en un 46% .155 A pesar de los beneficios potenciales para la salud pública de la circuncisión masculina médica, los últimos 5 años han mostrado varias desafíos.158 Se necesitan muchas estrategias para aumentar la demanda de la circuncisión masculina médica, incluida la promoción de los beneficios de la circuncisión a los hombres y a sus parejas femeninas e intervenciones del lado de la oferta para ofrecer la circuncisión masculina médica a través de clínicas móviles y dispositivos que reducen el tiempo del procedimiento.158
Hallazgos de algunos estudios de intervenciones conductuales mostraron que el uso de condones reduce la incidencia de infección por VIH 163
Otras intervenciones para reducir la infectividad del VIH se han centrado en el tratamiento de co-infecciones, en particular la infección de herpes simple de tipo 2, que causa el herpes genital. El aciclovir y valaciclovir reducen las concentraciones en plasma y genitales del VIH. 165 Para establecer si la magnitud de la supresión del VIH fue suficiente para reducir la transmisión, se realizó un ensayo controlado con placebo en parejas serodiscordantes de África, las concentraciones plasmáticas de aciclovir redujeron en 0,25 log10 VIH, lo que no se asoció con la disminución de la transmisión del VIH pero se retrasó levemente laprogresión.166 167
El primer ensayo de las intervenciones basadas en la población para controlar las infecciones de transmisión sexual mostró una reducción en la incidencia del VIH, 170 pero tres ensayos posteriores y un meta-análisis informaron no haber encontrado ningún efecto significativo sobre la incidencia del VIH.171
Vacunas
Grandes retos se enfrentan al desarrollo de una vacuna eficaz contra el VIH, incluyendo la diversidad genética del VIH, la incertidumbre sobre lo que constituye una inmunidad protectora, y la dificultad en el desarrollo de antígenos que son altamente inmunogénicos. Los resultados de los ensayos clínicos de vacunas contra el VIH han eliminado varias posibles vacunas que no han demostrado su eficacia.
Un ensayo172 de una estrategia de vacuna contra el VIH que utiliza un vector de adenovirus se tradujo en un aumento de la frecuencia de las infecciones por VIH en el grupo activo en los hombres no circuncidados y los hombres que tenían anticuerpos pre-existentes al vector adenovirus. El trabajo RV hecho en Tailandia, es la única evidencia hasta ahora de que la protección de la vacuna se podría lograr con una reducción del 31% en la adquisición del VIH.133 134
Las correlaciones inmunológicas de la protección desde el ensayo RV144, 174 junto con los nuevos enfoques de vectores que mejoran la amplitud de las respuestas de células T e identifican objetivos para anticuerpos ampliamente neutralizantes, se espera que puedan resultar en el desarrollo de vacunas más eficaces.175
Conclusiones
El VIH sigue siendo un importante contribuyente a la carga mundial de la enfermedad, especialmente en el África subsahariana. La terapia antirretroviral está cambiando la epidemiología mundial del VIH mediante el aumento de la prevalencia debido a la reducción en las muertes por SIDA, y está contribuyendo a la disminución de la incidencia del VIH mediante la reducción del riesgo de transmisión.
La incidencia del VIH en hombres que tienen sexo con hombres no está disminuyendo a pesar de la alta cobertura de terapia antirretroviral. Los impulsores de la epidemia de VIH en hombres que tienen sexo con hombres son los comportamientos de riesgo cada vez mayores desde la introducción de la terapia antirretroviral efectiva, el alto riesgo de transmisión del coito anal receptivo, las redes sexuales, el estigma y la restricción del acceso a la atención.
En los usuarios de drogas inyectables el estigma juega un papel importante en la restricción del acceso a intervenciones para prevenir el VIH y al cuidado de las personas que son VIH-positivas.
La activación inmunitaria, que se reduce pero que no es abolida por la terapia antirretroviral, juega un papel importante en la patogénesis de la enfermedad vascular cuyo riesgo ya se incrementa en la infección por VIH. Una mejor comprensión de la latencia viral y de los reservorios podría resultar en una cura.
Los recientes avances en la prevención del VIH han estado dominados por el papel de los fármacos antirretrovirales en la reducción de la transmisión de madre a hijo y en la profilaxis pre-exposición en grupos de alto riesgo.
El uso de la terapia antirretroviral en la infección temprana por VIH para reducir la transmisión está siendo estudiado en ensayos controlados con asignación al azar, pero habrá problemas para implementarlo en los países con una epidemia generalizada de VIH.
Una vacuna eficaz sigue siendo difícil a pesar de dos décadas de esfuerzo.
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Desde la antigüedad, las fiebres prolongadas han presentado un problema diagnóstico. Entre los antiguos, la fiebre tifoidea y la malaria eran las causas comunes de fiebre prolongada. Hay pocas infecciones asociadas con fiebre prolongada.