Revisión sobre patogénesis, epidemiología, clínica y vacunación de dengue.Autor/a: Joshua M. Wong, Laura E. Adams, DVM, Anna P. Durbin, Jorge L. Mu~noz-Jordan y otros Pediatrics. 2022;149(6):
| Introducción |
El dengue es la enfermedad causada por 4 virus estrechamente relacionados pero distintos, virus del dengue 1–4 (DENV-1–4), denominados como tipos de virus o serotipos. Los DENV son la mayoría transmitidos comúnmente por la picadura de una hembra infectada del mosquito Aedes spp.
Es la enfermedad arboviral más común a nivel mundial, con un estimado de 390 millones de infecciones por virus del dengue y 96 millones de casos sintomáticos anualmente.1 La incidencia global casi se ha duplicado en el últimas 3 décadas y se espera que siga creciendo en Asia, África subsahariana y América Latina.
Aproximadamente la mitad de la población mundial ahora vive en áreas que son adecuadas para la transmisión del dengue.2,3 Históricamente, la mayor carga del dengue ha sido en niños, adolescentes y adultos jóvenes.4 En 2019, los países de las Américas reportaron más de 3 millones de casos de dengue, la cifra más alta jamás registrada,5 con una mayor proporción de casos graves de dengue y un aumento de la mortalidad en el población pediátrica de niños de 5 a 9 años.6
El dengue es cada vez más frecuente como etiología de fiebre en viajeros internacionales7 y ha sido reportado como la principal etiología de la enfermedad febril en viajeros de algunas regiones endémicas durante los años epidémicos.8 Además de la circulación de los cuatro DENV en todo el mundo, la vigilancia de los viajeros que regresan con dengue demostró una alta diversidad genética entre los genotipos de DENV circulantes dentro de los serotipos, con potenciales implicaciones para la inmunidad o el escape de la vacuna.9,10
| Un problema creciente en los Estados Unidos |
El número creciente de casos de dengue en los Estados Unidos es una inquietud de salu pública. En partes de los Estados Unidos y estados libremente asociados con transmisión endémica de dengue, incluyendo Samoa Americana, Puerto Rico, Islas Vírgenes de EE. UU., Federación de Estados de Micronesia, República de Islas Marshall y la República de Palau, los brotes de dengue pueden ser explosivos, abrumando la capacidad del sistema de atención de salud.
En Puerto Rico, el territorio más grande de EE.UU. donde el dengue es endémico, la más alta incidencia de casos de dengue y hospitalizaciones de 2010 a 2020 ocurrió entre niños de 10 a 19 años.11 Por el mismo período, los casos confirmados de dengue variaron de un mínimo de 3 casos en 2018 a un máximo de 10 911 casos en 2010,11 aunque los casos sospechosos durante los años del brote fueron considerablemente mayores.12
Aunque la transmisión local del dengue no ocurre con frecuencia en la mayoría de los estados, un número creciente de viajeros de EE.UU13 con dengue han sido reportados en los últimos años, con un récord de 1475 casos en 2019, más de un 50% superior al pico anterior en 2016.14 La viremia entre los casos de dengue asociados a viajes también puede resultar en brotes focales en áreas no endémicas, con vectores de mosquitos competentes para el dengue presentes en aproximadamente la mitad de todos los condados de EE. UU.15 Se han notificado casos de dengue en varios estados en los últimos años, incluyendo 70 casos en Florida en 2020,14 200 casos en Hawái en 2015,14 y 53 casos en Texas en 2013.16
| Factores medioambientales contribuyendo al dengue como amenaza a la salud pública |
En áreas endémicas de dengue, los factores ambientales como agua estancada donde los mosquitos ponen huevos, la vivienda de mala calidad, la falta de aire acondicionado y los factores de climáticos (es decir, temperatura, precipitaciones y humedad) aumentan la abundancia, distribución, y riesgo de exposición a Aedes aegypti, el principal vector responsable para la transmisión del dengue, u otros mosquitos Aedes spp. que también pueden transmitir el dengue.2,17–21
Se predice que el cambio climático seguirá aumentando la población en riesgo de dengue principalmente a través del aumento de la transmisión en áreas actualmente endémicas y en segundo lugar a través de la expansión del rango geográfico de los mosquitos Aedes spp..2,22
La urbanización, el aumento de la densidad de población, la migración humana y los factores de crecimiento social y ambiental asociados con la pobreza y el desplazamiento forzado también se espera que impulse el aumento de la incidencia del dengue y la fuerza de la infección globalmente.21,23–26
El viajar es un importante impulsor de la expansión del dengue por la introducción del dengue en áreas no endémicas con vectores competentes13,23 o por introducir nuevos serotipos en áreas endémicas donde no existía el nuevo serotipo, lo que aumenta el riesgo de realce de anticuerpos dependientes (RAD) y enfermedad severa.27,28
Los efectos ambientales combinados de la pobreza y la mayor escala y rapidez del movimiento humano también puede aumentar el riesgo de dengue.24,29
Los efectos ambientales combinados de cambio climático, urbanización, pobreza y migración humana juntos expanden la amenaza de dengue para individuos y sistemas de salud pública en el futuro.
| Patogénesis |
Los DENVs pertenecen al género Flavivirus de la familia Flaviviridae. Porque hay 4 serotipos de dengue, los individuos que viven en las áreas endémicas pueden infectarse hasta 4 veces en su vida. Aunque la mayoría las infecciones por el virus del dengue son asintomáticas o solo causan enfermedad leve, puede ocurrir enfermedad grave y se caracteriza por extravasación de plasma, un proceso fisiopatológico por el cual el líquido rico en proteínas componente de la sangre se filtra hacia el tejido circundante, lo que lleva a la acumulación de líquido extravascular resultando en shock, coagulopatía o deterioro de órganos diana.30,31
La infección con 1 serotipo de dengue induce una protección de por vida contra la infección sintomática con ese serotipo específico (inmunidad homotípica)32,33 e induce sólo protección de reacción cruzada a corto plazo de la enfermedad a los otros serotipos (inmunidad heterotípica) durante varios meses a años.34,35
Los niños mayores y adultos que experimentan su segunda infección por dengue están en su punto más alto de riesgo de enfermedad grave debido a RAD. También se ha observado RAD entre los niños, los niños nacidos de madres con infección por virus dengue previa tenían el riesgo más bajo para dengue poco después del nacimiento y un período de mayor riesgo de sufrir enfermedad severa aproximadamente 4 a 12 meses después del nacimiento, seguido de un disminución del riesgo de enfermedad grave desde aproximadamente los 12 meses después del nacimiento.36
El período inicial de menor riesgo se correlacionó con altos niveles de anticuerpos contra dengue maternos adquiridos pasivamente inmediatamente después del nacimiento y el período de mayor riesgo con una disminución de estos anticuerpos a niveles subneutralizantes. Después de una mayor degradación de estos anticuerpos maternos, no hubo ni protección contra el dengue proporcionada por altos niveles de anticuerpos posnatales ni mayor riesgo de dengue y enfermedad grave de los niveles intermedios de anticuerpos.37
Trabajos posteriores demostraron que menores títulos de anticuerpos heterotípicos son ineficaces para neutralizar los viriones pero aún se unen a ellos, facilitando la unión a los receptores Fcɣ en monocitos circulantes, y resultando en una mayor viremia que en las infecciones primarias.38
La secuela temida de la extravasación de plasma se cree que está mediada por altos niveles de proteína no estructural DENV 1 (NS1), una proteína clave para la replicación viral y la patogenia,39,40 que daña los glicocálices endoteliales y altera las uniones de las células endoteliales.41,42 Se cree que la inmunidad mediada por células a través de células T CD8 específicas del dengue protegen contra RAD y enfermedad severa.43,44
Aunque RAD ocurre en bebés debido a la interacción entre los anticuerpos maternos y la infección primaria, también es explicativo de la enfermedad grave en niños mayores y adultos donde los anticuerpos heterotípicos producidos después de una infección primaria por dengue disminuirán con el tiempo a niveles subneutralizantes, lo que resulta en mayor riesgo de enfermedad grave con la infección secundaria.
Siguiendo la infección secundaria, se inducen potentes anticuerpos multitípicos/de neutralización cruzada que luego protegen contra enfermedades graves en infecciones terciarias y cuaternarias.45,46 Aunque el riesgo de dengue grave es más alto con la infección secundaria, también puede ocurrir en infección primaria, terciaria y cuaternaria, y posiblemente después de la infección por virus Zika.47,48 Identificar casos de dengue severo y comprender la patogenia de la gravedad de la enfermedad es un área activa de investigación con implicaciones importantes para vacunas futuras e intervenciones.49
| Consideraciones clínicas |
> Presentación y evaluación
Las infecciones por DENV tienen una amplia gama de presentaciones desde infección asintomática (aproximadamente el 75% de todas las infecciones50) a enfermedad febril leve a moderada hasta enfermedad grave con coagulopatía asociada, shock o deterioro de órganos diana.30,31 Las infecciones sintomáticas se presentan más comúnmente con fiebre acompañada de síntomas inespecíficos como náuseas, vómitos, erupción cutánea, mialgias, artralgias, dolor retroorbitario, cefalea y/o leucopenia.51
La enfermedad grave se desarrolla hasta en un 5% de todos pacientes con dengue, aunque ciertas poblaciones, como los bebés ≤1 año, embarazadas, y adultos ≥65 años, o individuos con condiciones subyacentes específicas como diabetes, obesidad clase III, hipertensión, asma, coagulopatía, gastritis o úlcera péptica, enfermedad hemolítica, enfermedad hepática crónica, terapia anticoagulante, o enfermedad renal, tienen un riesgo aumentado de enfermedad grave.52,53
En todos los pacientes con dengue, las señales de advertencia son hallazgos clínicos específicos que pueden predecir la progresión a enfermedad grave y son utilizados por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para ayudar a los médicos en el triage y en el manejo de decisiones.
Las señales de advertencia del dengue incluyen dolor o sensibilidad abdominal, vómitos persistentes, acumulación clínica de líquido, sangrado de mucosas, letargo o inquietud, agrandamiento del hígado > 2 cm, y aumento del hematocrito concurrente con disminución rápida del recuento de plaquetas.52
Aunque las señales de advertencia son útiles para la evaluación de pacientes con una alta sospecha de dengue (por ejemplo, durante un brote), no están destinadas a diferenciar el dengue de otras infecciones y enfermedades no infecciosas como influenza, enfermedad por coronavirus 2019, paludismo, zika, sarampión, leptospirosis, rickettsiosis, fiebre tifoidea, Kawasaki, o púrpura trombocitopénica idiopática.
Debido a que el reconocimiento rápido y el tratamiento precoz del dengue puede en gran medida reducir la morbilidad y la mortalidad,54,55 los médicos que ejercen en los Estados Unidos y otras áreas no endémicas deben mantener al dengue en el diagnóstico diferencial de las enfermedades febriles en viajeros y en áreas con mosquitos vectores competentes.
> Pruebas de diagnóstico para infección sintomática por DENV
Para los pacientes sintomáticos de dengue, las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos (NAATs) en suero, plasma o sangre entera detectan ARN DENV durante los primeros 7 días de enfermedad con alta sensibilidad y especificidad.56,57 Asimismo, el antígeno NS1 también puede ser detectado dentro de los primeros 7 días y proporciona evidencia confirmatoria de infección por DENV.58
Para pacientes con una NAAT negativa o pacientes con presentación de más de 7 días después del inicio de los síntomas, un inmunoblobulina M (IgM) positiva contra DENV puede sugerir una infección reciente, aunque con menos certeza que una prueba NAAT o de NS1, debido a la reactividad cruzada con otros flavivirus. En particular, el virus Zika es un flavivirus que se ha transmitido en la mayoría de países donde la transmisión de DENV está presente.59
En pacientes de áreas con transmisión continua de otro flavivirus (p. ej., virus Zika) y cuya única evidencia de dengue es una prueba anti-DENV IgM positiva, las pruebas de neutralización por reducción de placa (PRNT) que cuantifican títulos de anticuerpos neutralizantes de virus específicos pueden distinguir DENV de otros flavivirus, en algunos pero no en todos casos.
Las PRNTs, sin embargo, rara vez están disponibles en laboratorios clínicos y normalmente no proporcionan resultados dentro de un plazo que es significativo para los médicos que manejan enfermedad aguda.
Las PRNTs pueden ser valiosas en circunstancias en las que confirmar el diagnóstico puede tener implicaciones clínicas importantes, como distinguir una infección por virus dengue de una infección por virus Zika en una embarazada individual o por implicaciones epidemiológicas para una región, tales como distinguir fiebre amarilla de dengue.60,61
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) ha aprobado una NAAT para su uso en suero y sangre entera, una prueba de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas del antígeno NS1 en suero y una prueba de IgM ligada a enzimas inmunoabsorbente en suero.56,59,62–64 Otras pruebas no aprobadas por la FDA para la infección por DENV se utilizan en la práctica clínica y están disponible comercialmente en laboratorios acreditados.
> Tratamiento
Aunque se exploraron varios medicamentos como potenciales terapéuticas para el dengue, ninguno demostró una reducción en la viremia, las manifestaciones clínicas o las complicaciones.30,65
Como tal, el tratamiento del dengue se centra en los cuidados de sostén. Los médicos deben evaluar a todos pacientes en la presentación y en el seguimiento para detectar señales de alarma u otros signos y síntomas de dengue grave.
La mayoría de los pacientes sin signos de advertencia pueden ser tratados como pacientes ambulatorios, mientras que pacientes con alto riesgo de progresión a una enfermedad grave basado en la edad o en condiciones subyacentes, pacientes con signos de alarma, o pacientes con circunstancias sociales desafiantes deben ser evaluados para observación o manejo hospitalizados.66
Para los pacientes ambulatorios, la fiebre puede ser controlada con paracetamol y medidas físicas de enfriamiento; debido al riesgo de sangrado y trombocitopenia, la aspirina y los antiinflamatorios no esteroideos no se recomiendan. En forma precoz, la abundante hidratación oral estuvo asociada con menores tasas de hospitalización en niños con dengue y es un componente clave de la atención ambulatoria del dengue.67–69
Es esencial el reconocimiento temprano de las señales de alarma o de dengue grave para la pronta iniciación del manejo sistémico de fluidos intravenosos para restaurar el volumen intravascular y evitar complicaciones relacionadas y la progresión de la enfermedad.30,70 Se recomienda la reanimación de gran volumen con soluciones isotónicas para pacientes en shock.54,71–73
El manejo del líquido en el dengue requiere un seguimiento clínico y de laboratorio continuo y ajuste de tasas para mantener un volumen adecuado pero también para evitar la sobrecarga de líquidos. La mortalidad del dengue grave no tratado puede ser del 13% o superior74,75 pero puede ser reducida a <1% con el diagnóstico temprano y el manejo adecuado.55
La información detallada sobre el manejo sistemático de fluidos es proporcionada en las guías actuales de la OMS, la Organización Panamericana de la Salud, y los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC).72,73,76 Los corticosteroides, 77 las inmunoglobulinas,78 y las transfusiones profilácticas de plaquetas79,80 no han demostrado beneficios en pacientes con dengue y no están recomendados.
> Medidas de prevención tradicionales
La prevención del dengue implica protección contra las picaduras de mosquitos.
Los viajeros y residentes de las áreas endémicas pueden prevenir la picadura del mosquito usando repelentes de insectos autorizados y usando ropa que cubra brazos y piernas.
El uso de ventanas y puertas blindadas, aire acondicionado y mosquiteros también se ha asociado con la protección de infecciones por dengue.24,81–87 Los sitios donde los mosquitos ponen huevos deben eliminarse vaciando y limpiando, cubriendo o eliminando recipientes de agua estancada alrededor de la casa.
Las medidas de prevención de picaduras de mosquitos son importantes para todas las personas en riesgo de dengue, incluyendo niños vacunados.
> Nuevos esfuerzos de control de vectores
Las intervenciones tradicionales de control de vectores pueden llevar mucho tiempo y ser ineficientes.88 Además, el control químico está limitado por la resistencia generalizada a los insecticidas en áreas endémicas.89 En respuesta a estos desafíos, se desarrollaron métodos novedosos de control de vectores incluyendo varias estrategias que emplean tecnología de mosquitos genéticamente modificada y 2 estrategias utilizando Wolbachia pipientis, una bacteria intracelular que se encuentra en aproximadamente el 60% de todos los insectos, pero que no se encuentran comúnmente en mosquitos Aedes salvajes.90–92
La primera estrategia que utiliza Wolbachia es mediada por la supresión mediada por Wolbachia, en la que una reducción en poblaciones silvestres de mosquitos Aedes se logra liberando continuamente machos infectados en el medio ambiente.93
Cuando los machos infectados se aparean con hembras salvajes, los huevos resultantes son inviables, lo que lleva a una disminución de la población de poblaciones silvestres de mosquitos.94 Algunos informes han documentado la reducción de las poblaciones silvestres que pueden transmiten el dengue en más de 80%.95,96
La segunda estrategia es el método de reemplazo de Wolbachia, donde se liberan tanto mosquitos machos como hembras infectados con Wolbachia. Debido a que la Wolbachia se transmite maternalmente, los mosquitos que eclosionan de los huevos de hembras infectadas se infectarán con Wolbachia desde el nacimiento.97,98 La infección por Wolbachia en mosquitos hembra que ingieren sangre reduce la transmisión de arbovirus, incluyendo dengue, chikungunya y Zika. Este método ha demostrado reducciones significativas de casi el 80% para los resultados de la infección por dengue y hospitalizaciones relacionadas en áreas donde se ha implementado99 y actualmente se está implementando en varios países.
Amplios estudios no han encontrado evidencia de Wolbachia en las plantas, tierra u otros insectos en contacto con los mosquitos infectados con Wolbachia o cualquier evidencia de transmisión de Wolbachia a los humanos a través de las picaduras de mosquitos infectados, indicando que los riesgos de seguridad de las intervenciones basadas Wolbachia para los seres humanos y el medio ambiente son bajos.100
> Vacunas actuales contra el dengue
ACIP hizo la primera recomendación de una vacuna contra el dengue (Dengvaxia) para uso en Estados Unidos el 24 de junio de 2021, marcando un momento histórico para control del dengue tras décadas de esfuerzos globales para desarrollar una vacuna segura y eficaz. Otras dos vacunas, TAK-003 desarrollada por Takeda y TV003 desarrollada por los Institutos Nacionales de Salud, están en ensayos de última etapa con resultados de eficacia publicados o esperados en 2022.
> Principios de las vacunas vivas atenuadas contra el dengue
Las 3 son vacunas vivas y contienen 4 diferentes virus vacunales atenuados (tetravalente) dirigidos a cada uno de los serotipos del virus del dengue con el objetivo de lograr un equilibrio de inmunidad protectora contra los 4 serotipos, tanto en los que son DENV naïve y en aquellos que han sido previamente infectados con DENV. La replicación del virus vacunal (infectividad) de cada serotipo vacunal después la inmunización dará lugar a la estimulación de antígenos, que luego lleva a inmunidad homotípica. La infectividad por el serotipo del virus de la vacuna difería entre las 3 vacunas.
Estas diferencias en la infectividad específica del serotipo de la vacuna reflejó la inducción de los títulos de anticuerpos de neutralización homotípicos. Dengvaxia indujo aproximadamente 70% de anticuerpos homotípicos para DENV-4 pero <50% para DENV-1, DENV-2 y DENV-3.101 Los anticuerpos inducidos por TAK-003 fueron 83% homotípicos para DENV-2 y 5%, 12% y 27% homotípicos para DENV-1, DENV-3 y DENV-4, respectivamente.102 TV003 indujo una respuesta de anticuerpos homotípicos balanceados a DENV-1 (62%), DENV-2 (76 %), DENV-3 (86 %) y DENV-4 (100%).103 Aunque los títulos de anticuerpos homotípicos están asociados con una eficacia de la vacuna de serotipo específico, los correlatos inmunológicos que predicen de forma fiable la eficacia de la vacuna aún no han sido identificados y siguen siendo un área de investigación activa.46
| DENGVAXIA |
> Historia de Dengvaxia
Dengvaxia utiliza un esquema de 3 dosis con cada dosis administrada cada 6 meses (en los meses 0, 6 y 12). Eso fue desarrollado por las Universidades de Washington y de St Louis y Acambis y licenciado a Sanofi Pasteur en el 2000, entró en ensayos de fase 3 en el 2010, y fue recomendado por primera vez por la OMS en 2016 para personas de 9 años y más que viven en zonas de alta endemicidad.
Los datos de seguimiento a largo plazo (más de 5 años) de los ensayos de fase 3 y análisis adicionales de los resultados de eficacia104–107 demostraron que los niños con evidencia de infección previa por DENV estuvieron protegidos de la enfermedad por dengue virológicamente confirmada, incluyendo el dengue grave si estaban vacunados con Dengvaxia. Sin embargo, el riesgo de hospitalización por dengue y dengue grave estuvo aumentado entre los niños sin infección previa por dengue que fueron vacunados con Dengvaxia y tenían una infección por dengue posterior en los años después de la vacunación.
En niños sin infección previa por dengue, la vacuna actúa como una infección primaria silenciosa por dengue que resulta en una infección "de tipo secundario" en su primera infección con DENV de tipo salvaje y en un mayor riesgo de enfermedad grave por RAD.108,109 Después de estos hallazgos, la OMS revisó sus recomendaciones para la vacuna solo para niños con evidencia confirmada por laboratorio de una infección pasada.
Siguiendo la recomendación de la OMS, la FDA autorizó Dengvaxia en 2019 y en 2021, ACIP recomienda el uso de rutina de Dengvaxia para niños de 9 a 16 años con confirmación de laboratorio de infección previa por DENV y que vivan en zonas donde hay dengue endémico. Dengvaxia es la primera vacuna contra el dengue recomendada para su uso en los Estados Unidos.
> Seguridad y eficacia
Para niños de 9 a 16 años con evidencia de infección anterior por dengue, Dengvaxia tiene una eficacia de alrededor del 80% contra los resultados del dengue sintomático virológicamente confirmado (DVC) seguido más de 25 meses, así como hospitalización por dengue y dengue grave según lo definido por los criterios establecidos por el comité de monitoreo de datos de ensayos independientes y seguidos por 60 meses.105,106 La eficacia por serotipo reflejó su inducción de una respuesta inmune homotípica101 con la máxima protección contra DENV-4 (89%), seguido de DENV-3 (80%), y más bajo contra DENV-1 (67%) y DENV-2 (67%).106 La protección contra la mortalidad no se pudo informar porque no hubo muertes relacionadas con el dengue en los ensayos de fase 3.
Los efectos adversos informados con más frecuencia (independientemente del estado serológico del dengue antes de la vacunación) fueron dolor de cabeza (40%), dolor en el lugar de la inyección (32%), malestar general (25%), astenia (25%) y mialgia (29%) (n=1333).108 Los efectos adversos graves (es decir, eventos que amenazan la vida, hospitalización, invalidez o daño permanente y muerte) dentro de los 28 días fueron raros en los participantes vacunados (0,6%) y en los participantes de control (0,8%) y no fueron significativamente diferentes. A los 6 meses, se reportaron menos eventos adversos graves en la rama de la vacuna (2,8%) que en la rama de los controles (3,2%).108
Los niños que eran seronegativos para dengue en el momento de la vacunación tenían un mayor riesgo de enfermedad grave en infecciones de dengue posteriores. El riesgo de hospitalización relacionada al dengue fue aproximadamente 1,5 veces mayor, y el riesgo de dengue grave fue aproximadamente 2,5 veces mayor entre los niños seronegativos de 9 a 16 años que fueron vacunados que en los participantes de control durante un período de 5 años.106
> Pruebas de laboratorio previas a la vacunación
El requisito de una prueba de laboratorio antes de la administración crea un desafío único para la implementación de Dengvaxia. En áreas con transmisión continua de flavivirus además del dengue, las pruebas de laboratorio que califican incluyen un resultado positivo de una prueba NAAT o NS1 realizada durante un episodio de dengue agudo o un resultado positivo en las pruebas serológicas de pesquisa prevacunación con evidencia serológica de infección previa que cumplan con las características de rendimiento específicas. En áreas sin otros flavivirus de transmisión en curso, una prueba de IgM positiva para dengue durante un episodio de dengue agudo también se considera una prueba de laboratorio que califica.11
La pesquisa previa a la vacunación es fundamental porque muchas infecciones por DENV son asintomáticas o no llevan a consultas médicas y pruebas.
Por lo tanto, una proporción significativa de las personas infectadas previamente que podrían beneficiarse de la vacuna no serán conscientes o no tienen documentación de laboratorio de su infección previa por dengue.110–113 Uno de los aspectos más desafiantes en la selección de una prueba de prevacunación es definir puntos de referencia para el rendimiento de la prueba, como fue explorado por varios grupos de trabajo internacionales.114,115
Para reducir el riesgo de vacunar a alguien sin infección previa por DENV, la especificidad de la prueba es una prioridad. Aunque la especificidad y la sensibilidad de la prueba son independientes de la seroprevalencia, el valor predictivo positivo (VPP) y el valor predictivo negativo son dependiente de la seroprevalencia y describen la probabilidad de un verdadero positivo si un paciente da positivo o la probabilidad de un verdadero negativo si un paciente da negativo. En áreas con moderada o baja seroprevalencia (p. ej., 30%–50%), se requiere una alta especificidad de la prueba (>98%) para lograr un VPP del 90% y por lo tanto reducir el riesgo de clasificación errónea de individuos seronegativos.
En estos entornos, se prefiere la especificidad casi perfecta a expensas de la sensibilidad para minimizar el riesgo de vacunar a un individuo negativo mal clasificado y aumentar posteriormente su riesgo de dengue severo. Sin embargo, las áreas de alta prevalencia (p. ej., >60%) se benefician de una mayor sensibilidad de la prueba y una especificidad más moderada (p. ej., 95%), lo que aumentaría la identificación de los niños que se benefician de la vacuna.116
Debido a que la seroprevalencia del dengue a la edad de 9 a 16 años se estima que es aproximadamente del 50% en Puerto Rico117,118 (donde reside la mayoría de la población elegible para Dengvaxia en Estados Unidos y sus territorios y estados libremente asociados), el CDC recomienda que las pruebas tengan una sensibilidad mínima del 75% y una especificidad mínima del 98%.
Las recomendaciones también especifican que el rendimiento de la prueba en la población debe alcanzar un VPP ≥90% y un valor predictivo negativo ≥75%.11 Estas características de las pruebas se utilizaron para modelar los riesgos y beneficios de implementar Dengvaxia. Usando a la población de Puerto Rico y una seroprevalencia estimada del 50%, el modelo encontró que la vacunación con Dengvaxia evitaría aproximadamente 4148 casos sintomáticos de enfermedad y 2956 hospitalizaciones durante un período de 10 años. Esta implementación también llevaría a un adicional de 51 hospitalizaciones causadas por la vacunación de personas sin infección previa por dengue que fueron mal clasificadas por el test de pesquisa.119 La causa más común de hospitalización entre niños vacunados será un brote de enfermedad porque la vacuna no es 100% eficaz.
| TAK-003 |
TAK-003, desarrollada por Takeda, consta de 2 dosis administradas con 3 meses de separación. La población del ensayo clínico estaba compuesta principalmente por niños de 4 a 16 años. A los 18 meses después de la vacunación, la eficacia de la vacuna se encontró que era de 80,2% contra DVC, que disminuyó a 62,0% por 3 años después de la vacunación.120,121
La eficacia contra la hospitalización por dengue se mantuvo más alta, en 83,6%, 3 años después de la vacunación. Las diferencias en eficacia fueron observadas por la historia de infección previa por dengue, con mayor eficacia entre las personas con infección previa en comparación con aquellas sin infección previa (65,0%-54,3%), y por edad, con mayor eficacia en niños mayores.
En contraste con los hallazgos de Dengvaxia a los 25 meses, los niños que eran seronegativos en el momento de la vacunación con TAK-003 no mostraron un riesgo mayor de hospitalización y enfermedad grave en comparación con el grupo placebo a los 3 años, aunque la eficacia varió según el serotipo de DENV y no pudieron descartar un efecto de la edad.106,120
La eficacia contra DVC y la hospitalización varió según el serotipo y correspondía a los títulos de anticuerpos homotípicos, 102 con la eficacia más alta contra DENV-2 y la más baja contra DENV-3 y DENV-4. Entre los niños sin infección previa por DENV, no se observó eficacia para DVC contra DENV-3 o DENV-4. En el análisis de seguridad, el número de eventos adversos graves fue similar entre los grupos vacunados (2,9%) y placebo (3,5%).
En marzo de 2021, Takeda presentó TAK-003 a la Agencia de Medicamentos Europeos para la prevención del dengue de cualquier serotipo DENV entre personas de 4 a 60 años.122 La empresa también realizará presentaciones a las agencias reguladoras en Argentina, Brasil, Colombia, Indonesia, Malasia, México, Singapur, Sri Lanka y Tailandia durante 2021 y tiene planes futuros para enviar a la FDA.
| TV003 |
TV003 fue desarrollado por los Institutos Nacionales de Salud y se formuló seleccionando componentes específicos de serotipo que estaban determinados a proporcionar la seguridad y el perfil de inmunogenicidad más equilibrado basado en una evaluación de múltiples candidatos monovalentes y tetravalentes.123,124 Debido a que los títulos de anticuerpos no lograron predecir la eficacia de Dengvaxia, se desarrolló un modelo de infección humana para evaluar la inmunidad de protección inducida por TV003 contra desafío DENV-2.
Se inscribieron cuarenta y ocho voluntarios y fueron aleatorizado para recibir TV003 (24) o placebo (24). Seis meses después, a los voluntarios se les administró un virus desafío DENV-2 atenuado naturalmente.125 El principal criterio de valoración de la eficacia fue la protección contra la viremia detectable después del desafío.
Después del desafío, DENV-2 fue recuperada por cultivo o reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa inversa (RT-PCR) del 100% de los receptores de placebo (n = 20) y del 0% del receptor TV003 (n = 21) (p < 0,0001). Pos desafío, se observó erupción en el 80% de los pacientes que recibieron placebo en comparación con el 0% de los que recibieron TV003 (p < 0,0001).
TV003 ha sido licenciado a varios fabricantes a nivel mundial, incluidos Merck & Co en los Estados Unidos y el Instituto Butantan en Brasil. Los ensayos de fase 3 en Brasil están en marcha con resultados de eficacia y seguridad esperados a finales de 2022 (Registro de ensayo clínico: NCT02406729).
| Conclusión y direcciones futuras |
El dengue es la enfermedad arboviral más común en todo el mundo y se proyecta que aumente el rango y la carga mundial.
A pesar de que los avances en el campo progresaron gradualmente por décadas, la reciente aprobación de Dengvaxia para uso rutinario marca un gran paso adelante para el control y los esfuerzos de prevención en los Estados Unidos y allana el camino para futuras vacunas contra el dengue
Dengvaxia tiene varias complejidades que requieren futuras investigaciones, incluyendo la posibilidad de menos dosis en el esquema inicial seguidas de dosis de refuerzo años más tarde.30 Debido a que es la primer vacuna que requiere pruebas de laboratorio antes de la administración, las alianzas público-privadas para desarrollar pruebas más específicas, sensibles, y accesibles o algoritmos serán clave para minimizar la vacunación de personas sin infección previa por DENV y maximizar el beneficio para aquellos con infección previa.
Las jurisdicciones que deseen utilizar Dengvaxia necesitarán recopilar datos de seroprevalencia y asegurar que las pruebas de detección prevacunación cumplen con los requisitos para los valores predictivos positivos y negativos. Además, las evaluaciones de la ciencia del comportamiento para obtener percepciones y preocupaciones a nivel de la comunidad combinadas con la investigación de los sistemas de salud sobre estrategias óptimas de "prueba y vacunación" dará como resultado programas de vacunación contra el dengue que son bien aceptados, eficientes y adaptados a las comunidades individuales.
TAK-003 y TV003 están en pruebas de última etapa y pronto podrían estar acercándose a la licencia. Una indicación de uso en viajeros ofrecería a los médicos en áreas no endémicas de los Estados Unidos una opción terapéutica profiláctica para sus pacientes. Mientras se espera la aprobación de una vacuna con inmunidad de serotipo equilibrada, una estrategia de mezclar y combinar guiada por diferencias en las respuestas inmunitaria de serotipo dominante en cada vacuna (TAK-003 seguido de Dengvaxia, por ejemplo) podría conducir potencialmente a mayores niveles de protección contra el dengue, pero aún no se evaluó para seguridad y eficacia en ensayos clínicos.126 Para las 3 vacunas, los estudios que evalúan la eficacia contra variantes emergentes del serotipo DENV serán importantes para evaluar la protección a largo plazo inducida por las cepas vacunales.10,127
Futuras vacunas contra el dengue también podrían beneficiarse de las lecciones aprendidas de la pandemia de COVID-19, a saber, que las nuevas tecnologías de plataforma de vacunas más la voluntad política puede resultar en un rápido desarrollo de vacunas seguras y eficaces y esa comunicación clara con el público es crucial para el éxito de la implementación de la vacuna.128–130 Las vacunas contra el dengue basadas en una plataforma ARNm ya están bajo investigación.131
Las vacunas son una herramienta nueva y poderosa en nuestro arsenal contra el dengue, pero ellos son solo 1 de muchas intervenciones, incluidas las novedosas estrategias de control de vectores, para controlar un virus con un epidemiología, inmunopatogénesis e imagen clínica compleja influenciada por el cambio climático, la urbanización, la pobreza y la migración humana. Los médicos deben mantenerse alerta para reconocer y diagnosticar a los pacientes con dengue, porque el tratamiento temprano sigue siendo la piedra angular para reducir la morbilidad y la mortalidad. Sin embargo, con la reciente aprobación de Dengvaxia, se está un paso más cerca en el camino hacia la eliminación del dengue y se pueden esperar emocionantes nuevos desarrollos en intervenciones contra el dengue en el corto plazo.
| Comentario |
El dengue es un problema de salud pública a nivel global ya que afecta tanto a áreas reconocidamente endémicas y a otras que no lo son pero que presentan casos debido a los viajes y migraciones continuos.
Los trabajadores de la salud deben tener presente el diagnóstico de dengue para poder instaurar un tratamiento precoz, reconocer signos clínicos de alarma y realizar recomendaciones sobre futuras infecciones. Por otro lado, este trabajo destaca que las estrategias disponibles son prometedoras, tanto las nuevas intervenciones a nivel de los vectores de los virus del dengue, como la vacuna aprobada y las que están en investigación.
