Uretritis gonocócica

 

Perinatología y reproducción humana

versión On-line ISSN 2524-1710versión impresa ISSN 0187-5337

EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOLOGÍA

Dos fenómenos sociales han mantenido la prevalencia general de la uretritis gonocócica (UG) a nivel mundial: en primer lugar, la liberalización de la conducta sexual de las sociedades, y en segundo, los movimientos migratorios. Ambos fenómenos están aunados a la caída global del nivel de vida en muchos países, lo que ha repercutido en una disminución en el gasto en salud pública.¹

La gonorrea es la segunda infección de transmisión sexual más frecuente en los Estados Unidos (EU) y su incidencia continúa incrementándose.² Los centros de control de enfermedades (CDC) de los EU informaron que si bien su estudio de vigilancia epidemiológica nacional de infecciones sexualmente transmitidas del año 2006 mostró un aumento en el número de casos de gonorrea, se considera que existe un número substancial de infecciones no diagnosticadas ni informadas, por lo que la cifra real de casos de UG puede ser el doble.²

Hay diversos factores que influyen en que no se conozca la cifra real de ocurrencia de la UG; el estigma social que representan estas infecciones ocasiona que un número importante de la población afectada no acuda a servicios de salud para su tratamiento y recurra a la automedicación, además de que en muchos países el sistema de notificación de enfermedades transmisibles es deficiente, lo que ocasiona un subregistro importante de las enfermedades notificables.^1,2

Dentro de la definición de las enfermedades de transmisión sexual (ETS), durante muchos años la sífilis y la gonorrea fueron las únicas reconocidas como infecciones sexualmente transmitidas; la gonorrea tuvo un pico en el número de casos durante el periodo de 1960 a 1970; su incidencia decreció a partir de los años ochenta, pero en el momento actual, el surgimiento de cepas de Neisseria gonorrhoeae resistentes a la penicilina ha ocasionado un nuevo incremento.³

Entre otras infecciones de transmisión sexual (ITS) es importante señalar que a partir de los años setenta ha habido un incremento de las infecciones de origen viral, como el virus herpes simple tipo II, el citomegalovirus (CMV) y el virus del papiloma humano (VPH). A principios de la década de 1980 se identificaron los primeros casos del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), infección que actualmente representa una pandemia mundial y que tiene repercusiones muy importantes no sólo en el ámbito de la salud, sino también sociales y económicas. En las últimas dos décadas, Chlamydia trachomatis y los micoplasmas genitales han surgido como agentes importantes dentro de las ITS; incluso actualmente superan en número de casos tanto a la sífilis como a la gonorrea.⁴ En el cuadro I se presenta la etiología de las diferentes ITS reconocidas en la actualidad.

 

PATOGÉNESIS Y PATOFISIOLOGÍA

Las mucosas de los órganos genitales constituyen la principal vía de entrada de los MO causales de las ITS. Las mucosas tienen, en comparación con la piel, una menor capacidad de barrera de protección contra el medio. Durante el trauma de la relación sexual se producen lesiones, en la mayoría de casos microscópicas, con las cuales se pierde la integridad de la piel y mucosas de los órganos genitales, permitiéndose de esta manera el ingreso de agentes patógenos.^5,6

Los mecanismos de transmisión de las ITS consisten en: 1) contacto con lesiones ulcerosas, vesiculares o neoformaciones ricas en microorganismos infectantes, como es el caso de la sífilis primaria, el herpes genital o los condilomas acuminados, 2) contacto con secreciones cervicovaginales o semen que contienen los agentes infecciosos, como en la gonorrea y la infección por Chlamydia trachomatis y 3) contacto con sangre o secreciones genitales que contienen agentes infecciosos, como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el CMV o el virus de la hepatitis B.⁴

Las ITS presentan cuatro patrones de enfermedad;⁴ el primero es una infección sistémica en la que después del ingreso los microorganismos se distribuyen a todo el organismo, afectando diversos órganos y sistemas, como en los casos de sífilis, infección por el VIH, infección por el CMV y la infección por el VHB. El segundo patrón es una infección local, en la cual la afectación del hospedero es únicamente a nivel del aparato genital; este es el caso de la tricomoniasis, el herpes genital, la condilomatosis y la infección por ectoparásitos. El tercer patrón de enfermedad es una afectación local con diseminación regional, principalmente por vía linfática o por contigüidad, tanto a órganos genitales internos como a la región inguinal o periné, como son los casos de linfogranuloma venéreo, chancroide, granuloma inguinal y la enfermedad pélvica inflamatoria. El cuarto patrón de enfermedad es una lesión local con fenómenos inflamatorios reactivos, como la uretritis gonocócica que puede ocasionar perihepatitis o artritis séptica, y la infección por Chlamydia trachomatis y micoplasmas genitales que pueden ocasionar artritis reactiva o un síndrome de Reiter.⁴

 

CUADRO CLÍNICO

Las ITS se pueden agrupar de acuerdo al tipo de manifestaciones clínicas que ocasionan en:

1) Infecciones cuya manifestación principal son las úlceras genitales, como sífilis primaria, chancroide y herpes genital.

2) Infecciones principalmente manifestadas por vesículas genitales, como es el caso de herpes genital.

3) Infecciones que se manifiestan como neoformaciones, como el condiloma acuminado y el molusco contagioso.

4) Infecciones caracterizadas por secreción uretral o cervicovaginal, como la uretritis gonocócica, la tricomoniasis y las cervicitis y uretritis por C, además de trachomatis por micoplasmas genitales.

5) Infecciones con lesiones combinadas, como es el caso del linfogranuloma venéreo en el que se pueden encontrar úlceras genitales, linfadenopatía y secreción uretral o cervical; el granuloma inguinal con úlceras genitales más tumoraciones inguinales, y el chancroide que cursa con úlcera genital, linfadenopatías y secreción uretral.

6) Infecciones con manifestaciones sistémicas, como son los casos de la infección por el VIH que puede causar encefalitis, neuritis periférica y manifestaciones dermatológicas; la infección por el CMV que causa neumonitis, nefritis, necrosis de glándulas suprarrenales, hepatitis y retinitis y la infección por el VHB que ocasiona hepatitis viral aguda o crónica.

7) Parasitosis, entre las que se incluyen la pediculosis y la sarna.

 

URETRITIS GONOCÓCICA

En el hombre, la UG es uno de los síndromes más comunes relacionados a la transmisión sexual, resultando en los EU en cerca de 200,000 consultas de primera vez.^4,6 Actualmente, la UG es la segunda causa más frecuente de enfermedades notificables en los EU, con cerca de 335,104 casos informados en el año de 2003, lo que representó una incidencia de 116.2 casos por 100,000 habitantes.^2,6 En la presente década, en los EU se ha observado un incremento en los casos de gonorrea en ciertos subgrupos de la población, como los hispanos, hombres entre 30 y 44 años, pero particularmente entre hombres que tienen sexo con hombres (HSH).⁷

En un estudio en que se evaluaron 17,712 hombres de cuatro estados de la unión americana, la prevalencia de gonorrea en individuos con síntomas de uretritis fue del 20.4%, mientras que entre pacientes asintomáticos la prevalencia de esta infección fue de 1.4%. Llama la atención que este estudio informó que el 48% de los casos ocurrieron en individuos menores de 24 años.⁷

La Neisseria gonorrhoeae es un organismo frágil que no sobrevive por mucho tiempo fuera de su hospedero, el ser humano. Sólo se transmite de persona a persona por contacto directo. Esta bacteria puede colonizar no sólo a las células del epitelio columnar de la uretra y el cérvix, sino también la superficie mucosa de garganta y recto. La manifestación más común de gonorrea es la uretritis, pero en mujeres es frecuente un curso subclínico o la cervicitis.⁴

Las manifestaciones clínicas de la UG incluyen una secreción transuretral purulenta abundante, disuria y sensación de ardor en la uretra distal. Otras manifestaciones, como fiebre, escalofríos, dolor perineal, dolor genital y síntomas urinarios son infrecuentes; su presencia debe hacernos pensar en la posibilidad de diagnósticos alternativos, como infección urinaria, epididimitis, orquitis o prostatitis.⁶

En hombres, de manera habitual la secreción transuretral es abundante y su característica es francamente purulenta, y aunque la UG generalmente se manifiesta con un inicio agudo en sus manifestaciones clínicas, en ocasiones el cuadro clínico puede ser indistiguible con las uretrtritis no gonocócicas por C. trachomatis o M. hominis .⁶

La ocurrencia de una infección asintomática o subclínica por N. gonorrhoeae probablemente juega un papel importante en la diseminación de la infección; no obstante, la incidencia de este tipo de infecciones no se conoce con certidumbre.⁷ Un estudio prospectivo de UG encontró que sólo el 2% de las infecciones se mantenían asintomáticas después de 14 días posteriores a la adquisición. Sin embargo, estudios transversales han demostrado que las infecciones asintomáticas son frecuentes entre las parejas sexuales de mujeres infectadas.⁷

En el paciente en que se sospecha una UG deben existir evidencias objetivas de inflamación uretral. La exploración física debe incluir el examen genital, preferiblemente efectuado varias horas después de la última micción del paciente. El examen debe enfocarse en la búsqueda de secreción transuretral purulenta o mucopurulenta. Si no se observa secreción, se debe llevar a cabo una presión en la base del pene hacia el meato uretral para favorecer la descarga de la secreción.⁶

La gonorrea no deja una inmunidad efectiva, ya que una persona puede presentar varias infecciones a lo largo de su vida; la explicación de la incapacidad del sistema inmune del hospedero para montar una respuesta eficiente es la capacidad de N. gonorrhoeae para cambiar sus antígenos de superficie, especialmente los antígenos de sus pilii ; en este caso, la bacteria tienen un repertorio de cerca de un millón de variantes antigénicas.⁴ La tinción de Gram de la secreción uretral se debe llevar a cabo en todo individuo con síntomas de uretritis, aun en aquéllos que la secreción transuretral no es evidente durante la exploración. El diagnóstico de uretritis se realiza con el hallazgo de la presencia de más de cinco PMN por campo con un objetivo de inmersión. De manera alternativa, el diagnóstico de uretritis se puede efectuar a través del centrifugado de 10 a 15 mL de la primera micción matutina; se deben de observar 10 o más PMN por campo de observación con un aumento de 400X.⁶

El método diagnóstico más rápido de la UG es la tinción de Gram de la secreción transuretral, en que se observan diplococos Gram negativos dentro de leucocitos polimorfonucleares. En caso de que el observador sea un microbiólogo experimentado, este hallazgo tiene una sensibilidad de entre 90 y 95% y una especificidad del 95% en el caso de pacientes sintomáticos.⁴ Para el aislamiento bacteriológico se requiere sembrar, con el medio de Thayer-Martin, las muestras en medios de cultivo enriquecidos y con antibióticos.

Algunas técnicas de laboratorio más recientes para la identificación de N. gonorrhoeae son las sondas de amplificación de ADN, que simplifican el manejo de las muestras y tienen una especificidad diagnóstica cercana al 99%, con una sensibilidad similar al cultivo.⁶ Otras pruebas incluyen la amplificación de ácidos nucleicos de especímenes obtenidos de uretra u orina (por ejemplo, la reacción en cadena de la ligasa, la reacción en cadena de la polimerasa, y la amplificación mediada por transcripción), las cuales tienen sensibilidades comparables o superiores a las del cultivo, aunque tienen el inconveniente de ser más costosas.³

En mujeres, la gonorrea puede llevar al desarrollo de enfermedad pélvica inflamatoria, mientras que en hombres puede producir estenosis uretral, epididimitis y prostatitis aguda o crónica. Algunas pacientes presentan manifestaciones extragenitales de la gonorrea, como es la perihepatitis con el desarrollo de adherencias a este nivel. La complicación más frecuente extragenital es la artritis séptica, la cual es más común en mujeres y suele ser monoarticular y acompañarse de secreción transvaginal.^3,8 Los recién nacidos hijos de mujeres con gonorrea pueden desarrollar una infección conjuntival.⁸

El problema actual más importante de la UG es el surgimiento a partir de la década de 1970 de cepas de Neisseria gonorrhoeae resistente a penicilina; éste fue un problema que inicialmente se manejó con un incremento en las dosis de penicilina utilizadas, pero posteriormente se observó la aparición de cepas resistentes incluso a esta medida; este es un fenómeno ocasionado por la producción de betalactamasas. En el momento actual, aunque con menor frecuencia, se han descrito cepas de N. gonorrhoeae resistentes a tetraciclinas y otras resistentes a quinolonas, lo cual indica un fenómeno de resistencia mediado cromosómicamente a través de plásmidos.⁹ Las cepas de N. gonorrhoeae tienen una gran capacidad de adaptabilidad, desarrollando resistencia simple o múltiple contra los agentes antimicrobianos utilizados en su tratamiento. Como resultado, los antibióticos tradicionales, habitualmente de bajo costo, como la penicilina y la tetraciclina suelen ya no ser efectivos en el tratamiento de la UG, además de que la resistencia a nuevos antimicrobianos es un fenómeno que continuamente se está desarrollando.⁹

El tratamiento actualmente recomendado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y otras agencias contra la gonorrea, incluye fluoroquinolonas, cefalosporinas de tercera generación, espectinomicina, y azitromicina; sin embargo, el fenómenos de resistencia antimicrobiana contra varios de estos agentes ha sido identificado en diversos países. El programa de vigilancia antimicrobiana contra gonorrea (GASP por sus siglas en inglés) fue creado a principio de la década de 1990, con la finalidad de monitorizar la prevalencia de la resistencia antimicrobiana contra N. gonorrhoeae y asegurarse de la efectividad de los antibióticos recomendados para el tratamiento de la infección gonocócica.⁹

Como parte de este programa, entre 1990 y 1999, 2,806 cepas de N. gonorrhoeae fueron aisladas y reportadas en seis países de Sudamérica: Argentina, Uruguay, Venezuela, Colombia, Perú y Chile. La resistencia global contra la penicilina varió de 48.5% en 1993 a 25.3% en 1999; esta reducción en la resistencia se explica por un menor uso de la penicilina en el tratamiento de la UG. No obstante, en estos países se observó un porcentaje alto de resistencia mediada por plásmidos (17.9 a 38.8%) y cromosómicamente (1.0 a 11.9%).¹⁰

La resistencia total contra tetraciclinas en los países de Sudamérica descritos se encontró en promedio en un 43.4% a través de toda la década estudiada. En este estudio no se identificó resistencia contra ceftriaxona.⁹ En el cuadro II se muestran los resultados del GASP en países de Sudamérica.

El patrón de resistencia antimicrobiana varía ampliamente, es mayor en países en que los tratamientos suelen ser incompletos, donde no existen facilidades adecuadas para establecer el diagnóstico de la infección, donde la prevalencia es alta y no existe una regulación adecuada para el uso de antimicrobianos.¹⁰

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA URETRITIS GONOCÓCICA

Infección por Chlamydia trachomatis . Es una de las bacterias que en las últimas dos décadas ha tenido un incremento mayor en su incidencia de presentación. Por muchos años, la importancia de esta bacteria fue considerada, por ser el agente etiológico del linfogranuloma venéreo y del tracoma; pero en los últimos años el impacto de esta infección se incrementó al identificarse a C. trachomatis como uno de los agentes causales de uretritis inespecífica y de cervicovaginitis; en el momento actual, C. trachomatis es uno de los agentes de transmisión sexual más frecuentemente identificados. La OMS ha estimado que en el mundo ocurren cerca de 90 millones de casos nuevos anualmente. Una de las causas por la cual ha ocurrido el incremento en el número de infeccionesn por C. trachomatis es que muchos paciente presentan una enfermedad subclínica o con síntomas leves, por lo que no acuden al médico ni reciben un tratamiento adecuado.^10,11 Es frecuente que la infección por C. trachomatis se confunda con casos ocasionados por Neisseria gonorrhoeae; en el cuadro III se muestra el paralelismo entre estos dos tipos de infecciones.

Por el momento, no existe el problema de resistencia de esta bacteria a los antimicrobianos; incluso con el advenimiento de nuevos macrólidos el espectro de antimicrobianos con acción contra C. trachomatis se ha incrementado. La C. trachomatis es una bacteria intracelular estricta, por lo que no es posible cultivarla en medios artificiales; para su desarrollo en el laboratorio son necesarios los cultivos celulares, siendo esta técnica el estándar de oro para el diagnóstico. Por la dificultad para contar con el recurso diagnóstico de cultivos celulares se han desarrollado pruebas diagnósticas basadas en reacciones antigénicas; actualmente se están introduciendo las pruebas de diagnóstico basadas en hibridación de ácidos nucleicos de la bacteria y las pruebas automatizadas para la detección de ADN o ARN amplificados de C. trachomatis .⁴

Los casos de uretritis o cervicitis ocasionados por C. trachomatis se pueden complicar con diseminación de la infección y desarrollo de enfermedad pélvica inflamatoria (EPI) en la mujer o prostatitis en el hombre.¹² Se ha identificado que la EPI puede ocasionar problemas de esterilidad, al ocurrir oclusión tubaria como resultado de la reacción inflamatoria que existe durante la infección aguda. Otra complicación identificada de la EPI es el embarazo ectópico.⁸

Micoplasmas genitales. Los micoplasmas son las bacterias de menor tamaño que existen, además de que no cuentan con pared celular. En humanos se han aislado 16 especies de micoplasmas; de ellos, seis especies han correspondido a infecciones genitales. M. hominis , Ureaplasma urealyticum , M. genitalium son los más frecuentemente identificados, mientras que M. penetrans , M. fermentans y M. spermatophilum se han aislado sólo de manera ocasional.¹³

La entidad clínica que con mayor frecuencia ocasionan estas bacterias, es la uretritis inespecífica, aunque en algunas personas asintomáticas se pueden aislar tales bacterias, por lo que algunos autores las han considerado como parte de la flora del tracto genital. No obstante, en dos tercios de mujeres con vaginosis bacteriana se aísla M. hominis , en comparación de sólo el 10% de aislamiento de esta bacteria en mujeres normales; por otra parte, se ha aislado M. hominis del 10% de pacientes con salpingitis diagnosticada por laparoscopia. La asociación identificada entre M. hominis con vaginosis bacteriana en mujeres es un punto importante para considerar a esta bacteria como patógena. M. genitalium se ha aislado hasta en el 20% de hombres con uretritis recurrente. Los micoplasmas, además de su asociación con la EPI en la mujer, en hombres se han relacionado con problemas de infertilidad, con epididimitis, prostatitis y alteraciones en la calidad del semen.^2,13

 

TRATAMIENTO

En los pacientes infectados con N. gonorrhoeae , para asegurar su complimiento terapéutico se recomienda la indicación de esquemas de dosis única, como ceftriaxona, cefixime, ofloxacina o ciprofloxacina.¹⁴ Por otra parte, en algunos pacientes con frecuencia se identifican infecciones concomitantes con C. trachomatis , por lo que se recomienda que los pacientes tratados de una UG rutinariamente también reciban tratamiento contra la infección potencial por C. trachomatis .¹⁴

Los casos de UG resistente a quinolonas continúan aumentando, haciendo en diversas regiones del mundo no admisible el tratamiento con estos antimicrobianos. La resistencia a ciprofloxacina usualmente indica resistencia a otras quinolonas. Este fenómeno es común en algunos países de Europa, Medio Oriente, Asia y el Pacífico. En los EU cada vez es más común, principalmente en California. En 2004, de 6,322 aislamientos recolectados por el Proyecto de Vigilancia del Aislamiento de N. gonorrhoeae de los Centros de Control de Enfermedades (CDC) de los EU, el 6.8% fueron resistentes a ciprofloxacina. De continuar en incremento la prevalencia de cepas de N. gonorrhoeae resistentes a quinolonas, estos antibióticos eventualmente tendrán que dejarse de indicar como un tratamiento efectivo contra gonorrea.¹⁴

Debido al informe de resistencia superior al 20% de cepas de gonococos aislados de casos ocurridos entre HSH, el CDC de los EU no recomienda utilizar quinolonas en el tratamiento de UG en estos pacientes.

Las recomendaciones actuales de los CDC de los EU para el tratamiento de los casos de gonorrea no complicada, localizada la infección a uretra, cérvix o recto contempla el uso de ceftriaxone 125 mg IM, cefixime 400 mg VO, ciprofloxacin 500 mg VO, ofloxacina 400 mg VO o levofloxacina 250 mg oral; en todos los casos, una dosis única. En caso de que no se haya descartado la posibilidad de infección por Chlamydia , se recomienda adicionar al tratamiento un antibiótico que cubra esta bacteria.¹⁴

La ceftriaxona en dosis única de 125 mg IM proporciona una alta actividad bactericida. Una amplia experiencia clínica indica que la ceftriaxona es un antibiótico seguro y efectivo para el tratamiento de casos de gonorrea no complicada en cualquier ubicación anatómica, logrando la curación en el 98.9% de los casos de localización urogenital y anorrectal. En todos los pacientes diagnosticados con UG se debe instruir para que refieran a sus parejas sexuales a evaluación médica y tratamiento.¹⁴

La infección gonocócica diseminada (IGD) se origina en una bacteremia por gonococo. Este tipo de infección con frecuencia se caracteriza por la aparición de lesiones dérmicas petequiales o postulares, artralgia asimétrica, tenosinovitis y artritis séptica. La infección ocasionalmente se puede complicar con perihepatitis y, otras veces, con endocarditis o meningitis. Varias de las cepas de N. gonorrhoeae que ocasionan IGD sólo producen una inflamación genital mínima. En el tratamiento de estos casos se recomienda la hospitalización de los pacientes para el inicio de su tratamiento. Éstos deben ser evaluados cuidadosamente para descartar la posibilidad de las complicaciones graves, como son la endocarditis y la meningitis. El tratamiento antimicrobiano indicado consiste en ceftriaxona 1 g IM o IV cada 24 horas, y como terapias alternativas, cefotaxime 1 g IV cada ocho horas, ciprofloxacina 400 mg IV cada 12 horas, levofloxacina 250 mg IV al día o espectinomicina 2 g IM cada 12 horas; todos los esquemas deben ser administrados por un periodo de siete a 10 días.¹⁴

Al comprender un grupo muy amplio de agentes etiológicos, el grupo de infecciones transmitidas por vía sexual, los esquemas de tratamiento son muy variados. Recientemente, el CDC de los EU publicó recomendaciones para su tratamiento; en el cuadro IV se describen los tratamientos indicados para las ITS de origen bacteriano.¹⁴

 

MEDIDAS PREVENTIVAS

El control del incremento de la prevalencia de la ITS en general y de la UG en particular es una prioridad de salud pública.¹¹ La prevención y el control de estos problemas infecciosos se basan en cuatro preceptos primordiales, estos son: 1) educación a la población general, con énfasis en personas o grupos de riesgo; 2) detección de personas infectadas asintomáticas; 3) diagnóstico y tratamiento efectivos. Es importante que, además de la indicación del tratamiento se pueda asegurar la accesibilidad de los medicamentos a los pacientes, así como confirmar el cumplimiento terapéutico, y 4) evaluación y tratamiento de las parejas sexuales de los individuos infectados. En la mayoría de los casos, las parejas sexuales deben ser examinadas; cuando exista la posibilidad de exposición a una infección transmitida sexualmente diagnosticada en uno de los miembros de la pareja, debe proporcionarse el tratamiento indicado al otro miembro de la pareja aun cuando no existan síntomas clínicos de enfermedad.^10,11,14

La modificación de conducta sexual es un factor determinante para la prevención de la UG y otras ITS. Algunas medidas que pueden influir para modificar las conductas de riesgo comprenden: 1) información extensa a la población sobre los riesgos que conllevan las conductas sexuales de riesgo y 2) la educación acerca de las prácticas de sexo seguro, además de una educación sexual adecuada a los adolescentes que aún no inician o recientemente han iniciado su vida sexual.² La habilidad del médico para obtener una historia sexual detallada es importante en la prevención y control de la UG y de las ITS, ya que de esta manera es posible identificar a los individuos de riesgo, en quienes se deberá ser más acucioso en la evaluación y en el estudio diagnóstico de posibles infecciones transmitidas sexualmente.^10,11

Entre las acciones preventivas de salud pública que organismos gubernamentales, organizaciones no gubernamentales e instituciones de investigación pueden implementar se incluyen: 1) mejorar los sistemas de notificación de casos, para conocer cifras más reales de la prevalencia de estas infecciones, 2) facilitar el acceso a los sistemas de salud para la población, 3) establecer programas de escrutinio, que permitan diagnosticar pacientes con infecciones subclínicas, 4) incrementar la efectividad de los tratamientos con esquemas de administración más sencillos que incrementen el cumplimiento terapéutico y 5) establecer programas de educación sexual y de información sobre las ITS, a los que tenga acceso la mayoría de la población.¹⁰

Sepsis y Shock séptico

Introducción

En 2017, la OMS reconoció la prevención y el manejo de la sepsis como una prioridad de salud global. Recientemente se ha definido como una disfunción orgánica que amenaza la vida, resultante de una infección. A pesar de los mejores esfuerzos en la atención basada en protocolos, la mortalidad por shock séptico sigue siendo elevada, casi del 35% a 40%.

> Sepsis 1. Criterios del Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica

El término “sepsis” ha sido utilizado ampliamente durante décadas; sin embargo, se ha asociado con múltiples definiciones, y el término ha sido vagamente aplicado a muchos síndromes. En un esfuerzo por mejorar la capacidad de estudiar la sepsis, un panel de expertos reunidos en 1992 formalizó la definición del término. En ese momento, “sepsis” fue definida como una respuesta inflamatoria a la infección. El diagnóstico clínico requería el cumplimiento de ≥2 criterios del síndrome de respuesta Inflamatoria Sistémica (SRIS) junto con un foco de infección sospechoso o confirmado. En ese momento, el shock séptico se definió como un cuadro de hipotensión persistente o hiperlactatemia a pesar de la reanimación con líquidos.

> Sepsis 2.0 y “sepsis grave”

Surgieron muchas críticas con respecto a las definiciones de Sepsis-1, sobre todo que los criterios del SRIS simplemente reflejaban una respuesta adecuada a la infección. Fue asi que surgió un nuevo término, “sepsis grave”, que implica la disfunción orgánica secundaria al estado de sepsis. En 2001, un segundo grupo de expertos actualizó las definiciones de Sepsis-1, las que prácticamente no sufrieron cambios, con excepción de la introducción de los criterios de evaluación secuencial de la insuficiencia orgánica para identificar la disfunción orgánica, lo cual era indicativo de sepsis grave.

Comparación de las definiciones antiguas y nuevas para el espectro de sepsis y shock séptico
	Sepsis 2 Definiciones	Sepsis 3.0 Definiciones
Sepsis	≥2 criterios SRIS y Sospecha de infección	Aumento de 2 en puntaje SOFA desde el basal o qSOFA 2 y Sospecha de infección
Sepsis grave	Sepsis y Disfunción orgánica (cambio de 2 puntos en SOFA)	No aplicable
Shock séptico	Sepsis e Hipotensión a pesar de la reanimación con líquidos o Lactatemia a pesar de la reanimación	Sepsis y Requerimiento de vasopresoresa pesar de la reanimación con líquidos o Lactato >18,0 mg/dl luego de la reanimación

> Sepsis 3,0. Actualización de 2016.

La definición inicial especificada en los criterios Sepsis-1 fue ampliamente utilizada durante casi 2 décadas; pero se vio obstaculizada por la baja sensibilidad y especificidad. Una crítica importante es que la fisiología implícita en los criterios SRIS (taquicardia, fiebre, leucocitosis e hipotensión) se centran en la respuesta inflamatoria, que es común a muchas enfermedades críticas (trauma, pancreatitis, inflamación posquirúrgica).

Como ejemplo, más del 90% de los pacientes ingresados en una unidad de cuidados intensivos (UCI) cumplían los criterios para sepsis. Otra crítica es que los criterios SRIS no lograron identificar al 13% de los pacientes con perfiles similares de infección, insuficiencia orgánica y aumento sustancial de la mortalidad. Debido a que la respuesta inflamatoria es una respuesta esperada y útil en muchos casos de infección, un desafío para una nueva definición de sepsis fue diferenciar la respuesta desregulada que amenaza la vida del proceso inflamatorio normal en respuesta a la infección no complicada.

En 2016, la Sepsis Task Force nuevamente actualizó la definición, la cual se refiere al patrón de disfunción orgánica potencialmente mortal, causado por una respuesta desregulada del huésped a la infección.

Clínicamente, esto se caracterizó por un cambio agudo de ≥2 puntos en el Puntaje SOFA, en presencia de sospecha de infección. Se supone que el puntaje inicial es 0 en pacientes en quienes se ignora la presencia de una disfunción orgánica preexistente. El puntaje SOFA tuvo una buena validez predictiva para la mortalidad en la UCI. Para los pacientes con sospecha de infección, el área bajo la característica operativa del receptor (Nota de la traductora: curva ROC) (AUROC) es 0,74. Este número es superior al criterio SRIS, que tiene una AUROC de 0,66. Según esta nueva definición, el término “sepsis grave” es redundante. En consecuencia, este término fue eliminado de la definición actualizada.

El shock séptico se definió como el subconjunto de sepsis con una profunda desregulación circulatoria, celular y metabólica, y con una mortalidad de aproximadamente el 40%, en comparación con el 10% de la mortalidad observada en la sepsis.

El shock séptico se identifica clínicamente como hipotensión persistente que requiere vasopresores para mantener la presión arterial media (PAM) encima de 65 mm Hg y el lactato sérico elevado, >18,0 mg/dl, a pesar de la reanimación adecuada con líquidos.

> Cribado total para la evaluación secuencial rápida de la insuficiencia orgánica

Aunque el cambio en el puntaje SOFA es una herramienta firme para la estratificación de la mortalidad, es difícil de calcular y requiere valores de laboratorio que no están fácilmente disponibles para la detección rápida de pacientes fuera de la UCI. Por ejemplo, un nivel de lactato sérico que se analiza de forma rutinaria a partir de una muestra de gases en sangre en la UCI puede ser difícil de hacer en un paciente de sala y en serie.

En la búsqueda de una identificación fácil, el grupo de expertos diseñó medidas de detección accesibles y llegaron a 3 criterios, denominados qSOFA (Quick Secuencial Organ Failure Assessment). Para los pacientes fuera de la UCI que tuvieron ≥2 de los siguientes criterios: puntaje de Glasgow <13, presión arterial sistólica <100 o frecuencia respiratoria 22, la mortalidad fue similar a la de los pacientes identificados mediante el uso del puntaje SOFA completo.

> Rendimiento para el cribado de la evaluación de la insuficiencia orgánica secuencial rápida vs. evaluación de la insuficiencia orgánica secuencial vs. SRIS

Estudios posteriores han destacado la necesidad del uso cuidadoso de las herramientas para diferentes poblaciones de pacientes. Como herramienta de detección para los pacientes del departamento de emergencias, muchos estudios han demostrado peor rendimiento del qSOFA en comparación con el SRIS para la identificación de la sepsis. Como herramienta de estratificación del pronóstico de riesgo de los pacientes de UCI, el puntaje SOFA predijo mejor la mortalidad. Una revisión sistemática halló resultados similares y los criterios SRIS tuvieron mejor sensibilidad pero peor especificidad para la detección de la sepsis entre los pacientes de urgencias, UCI y salas de hospital.

Epidemiología

En EE. UU. actualmente hay aproximadamente 1.7 millones de casos de sepsis anuales, con una tendencia creciente todos los años.

Hay casi 250.000 muertes por año debido a la sepsis, y es la principal causa de muerte en las UCI no cardiacas.

De los pacientes sépticos admitidos en UCI en todo el mundo, las fuentes de infección más comunes son los pulmones (64%), el abdomen (20%), el torrente sanguíneo (15%) y el tracto urinario (14%).

De los organismos aislados, el 62 % eran bacterias gramnegativas; el 47% bacterias grampositivas y el 19% hongos. El organismo grampositivo más común es el Staphylococcus aureus (20%), y los aislamientos gramnegativos más comunes son Pseudomonas (20%) y Escherichia coli (16%).

Muchos factores están asociados con mayor riesgo de mortalidad en pacientes con sepsis y shock séptico: cirugía de urgencia, trauma, traslado del piso del hospital, presencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cáncer, insuficiencia cardiaca, inmunosupresión, cirrosis, ventilación mecánica previa o hemodiálisis.

Fisiopatología

La fisiopatología subyacente al estado séptico es compleja. No está claro por qué algunos pacientes tienen una respuesta inmune productiva para combatir la infección mientras que otros se deterioran y llegan a un estado desregulado. Se ha investigado el papel de varios mediadores celulares , especialmente el factor de necrosis tumoral-α y la interleucina-1, que pueden reproducir los síntomas de la sepsis cuando se administran de forma exógena.

Antes se pensaba que la sepsis era el resultado de una “tormenta de citocinas” de estos mediadores pero se ha demostrado que la liberación de mediadores proinflamatorios también va acompañada de mediadores antiinflamatorios. También se sabe que la administración exógena de lipopolisacárido produce daño endotelial y desprendimiento del glucocálix endotelial. Este mecanismo lleva a la hiperpermeabilidad y la formación de edema observados en la sepsis.

Los lipopolisacáridos también provocan la liberación de óxido nítrico de las células endoteliales dañadas, lo que conduce a la dilatación arterial patológica e hipoperfusión. Por el contrario, los inhibidores exógenos de la óxido nítrico sintasa inducible parecen revertir la vasodilatación patológica en modelos animales.

Manifestaciones clínicas del sistema de órganos

Los signos y síntomas que aparecen en la sepsis suelen involucrar a múltiples sistemas de órganos.

La liberación profunda de varios mediadores inflamatorios durante la sepsis conduce a la falla sistémica multiorgánica. Por lo tanto, la sepsis debe manejarse como un trastorno sistémico.

> Cardiovascular

La dilatación arterial y la dilatación venosa patológicas conducen a hipotensión, que puede ser profunda. Por otra parte, hasta en el 60% de los pacientes sépticos se observa depresión miocárdica. El mecanismo exacto de esta miocardiopatía séptica no está claro. Con frecuencia se observan niveles de troponina sérica levemente elevados, pudiendo estar vinculados con la gravedad de la sepsis.

> Pulmonar

La lesión pulmonar mediada por citocinas da como resultado un aumento de la permeabilidad del endotelio de los vasos alveolares y capilares., causando edema pulmonar no cardiogénico, que altera la oxigenación y la ventilación. El desarrollo de hipoxia y acidosis metabólica resulta en taquipnea significativa. La incidencia del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) en pacientes con sepsis es del 7%. Es muy importante el monitoreo cuidadoso de los parámetros respiratorios para identificar a los pacientes que requieren ventilación mecánica debido a la fatiga de los músculos respiratorios.

> Renal

La insuficiencia renal aguda (IRA) relacionada con la sepsis contribuye significativamente a la morbilidad y mortalidad de la sepsis. Los factores de riesgo de desarrollar IRA son la edad avanzada, la enfermedad renal crónica y la enfermedad cardiovascular. La fisiopatología es multifactorial, incluyendo cambios hemodinámicos, disfunción endotelial, inflamación parenquimatosa renal y obstrucción de los túbulos con células necróticas y detritos.

La reanimación rápida con volumen para prevenir la hipotensión y la evitación de agentes nefrotóxicos, como las sustancias de contraste intravenoso, pueden ayudar a mitigar el riesgo de desarrollar IRA. Una vez desarrollada la IRA son necesarios e importantes la dosificación adecuada de los medicamentos, la evitación de la sobrecarga de volumen mediante el uso de diuréticos, y el manejo cuidadoso de los electrolitos. En los pacientes que requieren terapia de reemplazo renal parece ser beneficioso el inicio temprano de esta terapia.

> Hematológico

Las manifestaciones hematológicas primarias son anemia, leucocitosis, neutropenia, trombocitopenia y coagulación intravascular diseminada (CID). La inhibición de la trombopoyesis y el daño plaquetario inmunológico son responsables de la trombocitopenia observada en ausencia de CID. La anemia es secundaria a la inflamación, hay acortamiento de la supervivencia de las células sanguíneas y hemólisis en el contexto de la CID.

La CID se diagnostica por la trombocitopenia y la prolongación del tiempo de protrombina o del tiempo de tromboplastina parcial activada. La CID en la sepsis puede presentarse como sangrado de múltiples sitios o trombosis de vasos sanguíneos pequeños y medianos. En ausencia de sangrado, la coagulopatía puede ser controlada junto con el tratamiento del trastorno subyacente. En los pacientes con sangrado de múltiples sitios se debe considerar el reemplazo de plaquetas y del factor de coagulación.

> Gastrointestinal

La insuficiencia hepática es una complicación poco común pero significativa del shock séptico, que ocurre en menos del 2% de los pacientes sépticos, con un marcado impacto en la morbimortalidad. La disfunción hepática séptica se diagnostica por un aumento en la concentración de bilirrubina, >2 mg/dl y coagulopatía con razón internacional normalizada (RIN) >1,5. Fisiopatológicamente, se atribuye a factores hemodinámicos, celulares, moleculares y cambios inmunológicos que conducen a la hipoxia parenquimatosa.

Las manifestaciones clínicas incluyen la hepatitis hipóxica, la colestasis inducida por sepsis, las coagulopatías y la hiperamonemia, causando encefalopatía hepática.

> Endócrina

La hiperglucemia es común en pacientes sépticos y se atribuye a la elevación inducida por el estrés de glucagón, catecolaminas, cortisol e insulina, combinado con la resistencia de la hormona de crecimiento inducida por la liberación de citocinas.

En el shock séptico, la glucosa debe ser controlada con frecuencia para mantener la glucemia <180 mg/dl mientras se evita un control demasiado agresivo y los episodios hipoglucémicos asociados.

Además de la desregulación metabólica, el 8-9% de los pacientes con sepsis grave tienen signos de insuficiencia suprarrenal, pudiendo contribuir aún más a la insensibilidad a las catecolaminas.

Los pacientes sépticos también tienen deficiencia de vasopresina debido al agotamiento de las reservas, aumento de la actividad de la vasopresinasa y la inhibición de la producción de vasopresina mediada por el óxido nítrico. El eje hipotálamo-hipofisario -tiroideo también puede verse afectado durante la sepsis, lo que lleva al hipotiroidismo clínico aparente. Sin embargo, no hay evidencia a favor del tratamiento del hipotiroidismo séptico.

> Neurológicas

La encefalopatía séptica es una manifestación común de la sepsis grave y del shock séptico. Los síntomas pueden incluir cambios en el estado mental, alteración en el ciclo de sueño/vigilia, desorientación, agitación y alucinaciones. El estado mental alterado puede ser el único signo de presentación en pacientes geriátricos. Los déficits focales no son típicos de la encefalopatía séptica y deben ser evaluados con neuroimágenes y estudios para accidentes cerebrovasculares.

La convulsión es una complicación rara de la encefalopatía séptica y puede ser diagnosticada mediante el monitoreo electroencefalográfico. En caso de alteraciones significativas del estado mental, algunos pacientes pueden requerir intubación endotraqueal para proteger las vías respiratorias. Otras causas reversibles de encefalopatíaꟷ hipoxemia, hipercapnia, hipoglucemia, hiponatremia o hipernatremia, toxicidad por fármacos, hiperamonemia e insuficiencia tiroideaꟷdeben ser rápidamente evaluadas y descartadas.

Manejo de la sepsis y del shock séptico

> Era de la terapia temprana dirigida por objetivos

En 2001 se publicó un ensayo histórico que demostró un beneficio en la mortalidad de "la primera terapia dirigida por objetivos (PTDO)”, que utilizaba un algoritmo de reanimación con líquidos, transfusión de sangre, vasopresores e inotrópicos, dirigidos por objetivos hemodinámicos específicos de PAM, presión venosa central y saturación de oxígeno venoso mixto. Este ensayo marcó el comienzo de una era de atención de la sepsis en la que los catéteres de la arteria pulmonar se colocaban de forma rutinaria en la mayoría de los pacientes sépticos para controlar estos parámetros.

Ensayos más recientes no han podido replicar los resultados de la PTDO, y la práctica de reanimación algorítmica han caído en desuso en su mayoría. Sin embargo, muchos de los principios de la reanimación con líquidos y objetivos hemodinámicos siguen vigentes, lo que se refleja en las pautas de la Surviving Sepsis Campin (Campaña Sobrevivir a la Sepsis).

> Detección y diagnóstico

Si la sospecha de sepsis es elevada según los criterios de detección (qSOFA o SRIS) y el cuadro clínico, el manejo inicial no debe retrasarse mientras se esperan los resultados de los estudios de diagnóstico.

Los cultivos de sangre deben extraerse rápidamente y se deben recoger muestras para urocultivos si hay sospecha de infección urinaria. Las imágenes generalmente incluyen una radiografía de tórax para descartar el desarrollo de neumonía. Pueden requerirse imágenes adicionales, como la tomografía computarizada abdominal ante la sospecha de un proceso intraabdominal (por ej., diverticulitis, absceso). Los niveles de procalcitonina pueden medirse tempranamente, no para usarlos como criterio diagnóstico sino para guiar luego la suspensión de antibióticos para ciertas infecciones.

> Antibióticos y control de focos

Los estudios de observación han sugerido que el inicio temprano de la terapia antibiótica puede conseguir mejores resultados, y esta idea se ha incorporado a la Surviving Sepsis Guide para la sepsis, teniendo como objetivo iniciar los antibióticos dentro de la primera hora de la presentación. Existe la preocupación de que estos datos no sean sólidos y que esta guía lleve a una utilización generalizada inadecuada de los antibióticos.

Cuando exista una sospecha firme de sepsis, se deben obtener cultivos e iniciar una terapia con antibióticos de amplio espectro para cubrir empíricamente un rango de patógenos probables, dependiendo de las comorbilidades y la presentación del paciente.

En la mayoría de los pacientes, los antibióticos deben dirigirse a las bacterias grampositivas y gramnegativas.

En aquellos con un proceso intraabdominal, también deben estar cubiertos los gérmenes anaeróbicos. En pacientes con inmunodeficiencias o inmunosupresión, pueden estar indicados los antifúngicos y/o las terapias antivirales. La terapia antimicrobiana debe basarse en los resultados de los cultivos. Se ha demostrado que las mediciones seriadas de procalcitonina guían con éxito el cese de la terapia antibiótica para reducir la exposición acumulativa.

Si es posible, hay que abordar el origen de la infección. El paciente debe ser examinado en busca de un foco localizado (por ej., úlcera por presión infectada o sitio eritematoso del catéter vascular. El manejo puede incluir la eliminación de dispositivos invasivos (por ej., catéteres de diálisis, dispositivos ortopédicos infectados o marcapasos) o la evacuación quirúrgica de abscesos intraabdominales.

> Reanimación con líquidos

Los estudios de observación han demostrado que la reducción de la duración de la hipotensión en pacientes sépticos se asocia con una disminución de la mortalidad en el shock séptico.

La premisa de la reanimación con líquidos es aumentar el gasto cardíaco y la PAM para combatir la vasodilatación patológica. La Surviving Sepsis Campaing recomienda un bolo de líquido inicial de 30 ml/kg. Para la mayoría de los pacientes, probablemente esta cantidad sea adecuada. Sin embargo, hubo dudas en cuanto a que ese volumen puede ser excesivo para muchos pacientes.

Estudios observacionales han demostrado que la administración de un volumen excesivo se asocia con mayor mortalidad, que podría deberse al edema pulmonar asociado, con requerimiento de ventilación mecánica prolongada y empeoramiento de la lesión renal. En un esfuerzo por evitar la reanimación excesiva, se han utilizado varias medidas para predecir la respuesta al volumen, definida como el aumento del gasto cardíaco de un paciente con líquido adicional.

La ecocardiografía y la ecografía a la cabecera del paciente han surgido como las herramientas más confiables, con un aumento en el monóxido de carbono antes y después de un “minibolo” de 100-250 ml funcionando como un indicador confiable.

La variación del diámetro de la vena cava inferior durante la inspiración es un predictor preciso de la respuesta al volumen en pacientes con ventilación mecánica, aunque hay pruebas contradictorias en pacientes con respiración espontánea. Del mismo modo, en pacientes con ventilación mecánica en condiciones específicas se puede usar la variación de la presión del pulso (VPP) en el trazado de la línea arterial. Para aquellos con ritmo sinusal y ventilados mecánicamente con volúmenes corrientes >8 ml/kg (peso corporal ideal), un VPP del 12% es predictivo de la capacidad de respuesta al líquido.

> Presión arterial objetivo

Los datos retrospectivos han sugerido una asociación entre la PAM <85 y el aumento progresivo del riesgo de mortalidad y daño renal. El único ensayo aleatorizado grande de 2 objetivos de presión arterial en pacientes con shock séptico intentó comparar el efecto de una PAM objetivo más baja (65–70) en comparación con un objetivo más elevado (80–85) y no halló beneficio en la mortalidad de uno vs. el otro. Sin embargo, un análisis preespecificado post hoc del mismo ensayo demostró un significativo aumento de la lesión renal en aquellos con hipertensión crónica preexistente y el mantenimiento en la PAM objetivo más baja.

Por otro lado, hubo más arritmias cardíacas en el grupo de PAM más elevada, en gran parte debido al uso probable de catecolaminas en dosis elevadas en ese brazo del ensayo clínico. Por lo tanto, puede ser prudente mantener una PAM objetivo relativamente más elevada en los pacientes con shock séptico, aunque las observaciones retrospectivas son limitantes y no se puede recomendar un umbral específico que se ajuste a todos los pacientes.

Por otra parte, se necesitan con urgencia ensayos aleatorizados que aborden este tema. Cabe destacar que las guías para sobrevivientes de la sepsis recomiendan una  PAM objetivo de al menos 65 mm Hg para titular el apoyo vasopresor.

> Elección del vasopresor

En el shock séptico se deben usar vasopresores para mantener la presión arterial durante y después de la reanimación con líquidos.

Históricamente, se recomendaba que los vasopresores fueran utilizados como el agente de elección inicial para el manejo de la presión arterial en el shock séptico. Sin embargo, los ensayos aleatorizados que compararon la dopamina con la norepinefrina como agente inicial, mostraron una mayor incidencia de taquiarritmia y mayor mortalidad con la dopamina en comparación con la norepinefrina. Por lo tanto, la Surviving Sepsis Campaing ha recomienda el uso de la norepinefrina como agente de primera línea.

La epinefrina se comparó con la norepinefrina como agente inicial y no reveló una diferencia en la mortalidad; sin embargo, la epinefrina se asoció con mayor taquicardia y acidosis láctica. En concreto, en un paciente séptico con hipotensión y signos de miocardiopatía y disfunción cardiaca derecha, se puede agregar epinefrina para beneficio inotrópico y, si el gasto cardíaco es insuficiente, para mantener la perfusión.

La vasopresina es una molécula no catecolamínica que actúa directamente sobre los receptores V1 y V2. También se comparó con la norepinefrina y no mostró un beneficio en la mortalidad general; sin embargo, el subgrupo de pacientes con shock séptico “menos grave” mostró una mortalidad ligeramente menor.

Además de las vías de las catecolaminas y la vasopresina, se ha demostrado la modulación de la vía de la renina-angiotensina-aldosterona como un medio para aumentar sinérgicamente la presión arterial y reducir los requerimientos de catecolaminas. Se ha demostrado que la angiotensina II exógena aumenta las PAM y disminuye los requerimientos de catecolaminas en pacientes con shock séptico, con dosis elevadas de vasopresores, y demostró un buen perfil de seguridad.

Teniendo en cuenta los datos actuales disponibles, la norepinefrina sigue siendo el agente de primera línea para el control inicial de la presión arterial en el shock séptico.

Sin embargo, los vasopresores en dosis elevadas, especialmente las catecolaminas en equivalentes de norepinefrina de ≥0,8 mg/kg/min, se han asociado con un 50% de mortalidad a los 30 días y casi un 80% a los 90 días. Por lo tanto, hay un impulso muy necesario para el uso temprano de complementos ahorradores de catecolaminas multimodales junto con los vasopresores (tanto vasopresina como angiotensina II) en este sentido.

> Terapias complementarias: esteroides, vitamina C y tiamina

Se han investigado varias terapias complementarias para combatir la respuesta desregulada del cuerpo a la sepsis. Los esteroides sistémicos han sido evaluados en varios ensayos aleatorizados; pero los resultados de estos ensayos no han sido consistentemente beneficiosos en la mortalidad. Más recientemente, el ensayo ADRENAL evaluó el efecto de la infusión continua de hidrocortisona en pacientes con shock séptico y no halló un beneficio en comparación con el placebo.

El ensayo APROCCHSS mostró escaso beneficio en la mortalidad con la administración de hidrocortisona en bolo cada 6 horas junto con la administración diaria de fludrocortisona oral.

El ácido ascórbico (vitamina C) ha llamado la atención como un antioxidante que puede mejorar la respuesta desregulada a la sepsis. Un pequeño estudio retrospectivo de antes y después evaluó el efecto de un cóctel de ácido ascórbico con tiamina e hidrocortisona y comprobó resultados prometedores.

Un ensayo prospectivo aleatorizado demostró la disminución de los requisitos de vasopresores y de la mortalidad en pacientes que recibieron bolos de ácido ascórbico. El ensayo CITRIS-ALI investigó el papel del ácido ascórbico en los puntajes de disfunción orgánica en pacientes con sepsis y SDRA y no mostró una diferencia significativa.

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Traducción, resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti

Fiebre de Origen Desconocido

Rev cubana med v.45 n.4 Ciudad de la Habana oct.-dic. 2006

Desde la década de los años 30 del siglo pasado comienzan a llamar la atención de los clínicos los síndromes febriles que se prolongaban y se convertían en un serio problema diagnóstico.1 En el año 1961, Peterdorsf y Beeson2 publican el estudio de 100 casos y definen por primera vez los criterios para considerar una fiebre como de origen desconocido (FOD): fiebre mayor de 38,3º C en varias ocasiones, que se prolonga por más de 3 sem y cuya causa permanece incierta después de 1 sem de investigaciones en un centro hospitalario. Estos autores eligieron este tiempo para eliminar enfermedades virales autolimitadas y contar con suficiente tiempo para poder realizar una investigación completa.

En los últimos años, con el desarrollo de nuevas técnicas de diagnóstico (microbiológicas, serológicas, inmunológicas, imagenológicas), que permiten realizar un diagnóstico más rápido, se ha propuesto reducir el tiempo de 3 sem a 2.3 También se ha considerado estudiar estos pacientes en forma ambulatoria, teniendo en cuenta las posibilidades de medios diagnósticos disponibles a ese nivel, sobre todo en países desarrollados.4

Este síndrome constituye uno de los problemas más complejos y difíciles con que se enfrenta el clínico en su práctica diaria. En la mayoría no se trata de enfermedades exóticas o raras, sino de enfermedades comunes y frecuentes que por determinadas condiciones no bien conocidas se expresan en forma predominante como una fiebre prolongada. La FOD puede ser causada por más de 200 enfermedades y día a día se añaden nuevas entidades a esta larga lista, y lograr su diagnóstico se convierte en un gran dilema e incertidumbre para el médico y motivo de preocupación y ansiedad para el paciente y familiares.5,6

En el año 1991, Durack y Street7 añadieron a la forma clásica, de Peterdorsf, 3 nuevos tipos de FOD: nosocomial, FOD en pacientes neutropénicos y FOD asociada al VIH-SIDA. En esta propuesta se reduce el tiempo a 3 d para considerarlo como una FOD, y sin duda resulta de utilidad en pacientes ingresados en unidades de atención al grave, por lo general inmunocomprometidos, y que necesitan de una acción terapéutica rápida. En la mayoría son pacientes sépticos y la decisión más frecuente es la utilización de antibióticos.

En los últimos años, algunos autores han propuesto reducir el tiempo de 3 sem a 2,2,3 teniendo en cuenta el desarrollo de nuevas técnicas de diagnóstico rápido como: cultivos, pruebas serológicos, detección rápida de antígenos, reacción en cadena de la polimerasa, así como técnicas imagenológicas.

La fiebre de 38,3º C, otro componente de la FOD clásica, también ha sido sometida a cambios. No hay duda que esta cifra no puede ser aceptada en forma rígida. Pacientes en la tercera edad pueden evolucionar con fiebre de bajo grado, como ocurre por ejemplo con la tuberculosis. Esta fiebre de bajo grado adquiere valor cuando se acompaña de pérdida de peso importante, anemia y eritrosedimentación acelerada.

En nuestra práctica hemos aplicado los criterios clásicos de Peterdorsf,1 que aunque criticado por algunos, han permitido aplicar un modelo único durante muchos años y comparar múltiples investigaciones. En nuestro caso, la mayoría de los pacientes que ingresan por una FOD vienen remitidos después de múltiples investigaciones sin que se pudiera establecer su diagnóstico.

Clasificación según su etiología

No existe uniformidad en la clasificación por grupos en las distintas series publicadas.8-12 En nuestro trabajo hemos utilizado la agrupación clásica establecida por Peterdorsf: infecciosas, tumorales, colágenas-vasculitis, miscelánea y de causa no conocida.1

El grupo de colágenas-vasculitis es el que más conflicto semántico ha creado, designándosele por distintos nombres: enfermedades reumáticas, autoinmunes, sistémicas.10 En la actualidad, Knockaert y otros autores, proponen el término enfermedades inflamatorias no infecciosas (EINI) para designar este grupo tan complejo.4 Algunos autores han considerado las enfermedades granulomatosas como un grupo independiente que incluye las enfermedades granulomatosas clásicas (sarcoidosis, hepatitis granulomatosa), la arteritis temporal, la enfermedad de Crohn y la tiroiditis de Quervain.8,11 En realidad, todas estas entidades nosológicas pueden ser incluidas en el grupo EINI.11 Hoy dia se conoce que algunas enfermedades incluidas en el grupo de misceláneas ya se ha comprobado su causa, como es el caso de la enfermedad de Whipple producida por el Tropheryma whippelii.13 También existen evidencias de que la enfermedad de Castleman pueda ser causada por el herpes virus8,14-18 y la linfoadenopatía angioinmunoblástica probablemente sea de naturaleza neoplásica. 14,19

Principales causas de FOD

Infecciosas

Abscesos abdominales y pélvicos
Tuberculosis
Endocarditis
Infecciones del tractus urinario
Abscesos dentales
Osteomielitis
Mononucleosis infecciosa
Citomegalovirus
Hepatitis crónica por virus B y C

Tumorales

Hematológicas:
Linfomas Hodgkin y no Hodgkin
Leucemias
Linfadenopatía angioinmunoblástica
Carcinoma renal
Hepatocarcinoma
Cáncer del colon
Cáncer del páncreas

Enfermedades inflamatorias no infecciosas (conectivopatías-vasculitis)

Enfermedades del tejido conectivo:
Enfermedad de Still del adulto
Lupus eritematoso sistémico
Artritis reumatoidea
Polimialgia reumática
Sjögren
Vasculitis:
Arteritis de celulas gigantes
Poliarteritis nodosa
Enfermedad de Wegener

Enfermedades granulomatosas

Sarcoidosis
Enfermedad de Crohn

Miscelaneas

Fiebre por medicamentos
Tiroiditis de Quervain
Tromboembolismo pulmonar
Fiebre facticia
Otras

Frecuencia de diferentes grupos

La frecuencia de los diferentes grupos y la proporción de casos en las distintas categorías han ido cambiando en las últimas décadas. En un estudio que reúne varias series publicadas entre el año 1961 y 1966 (692 casos), las infecciones ocuparon el primer lugar con 34 %, seguido por los tumores con 22,1 %, las colágenas – vasculitis con 12,5 %, las misceláneaas y las de causa desconocida con 15 %, respectivamente.4 Otro estudio que incluyó 11 series publicadas entre los años 1954 y 1994 recopiló más de 1 000 casos, y reportó las siguientes proporciones: infecciones 28 %, enfermedades inflamatorias 21 %, tumores malignos 17 % y 19 % permanecieron sin identificar.9,10,20,21 Mourad y otros publicaron en el 2003 un estudio de casos reportados en los últimos 40 años y los agruparon en 4 décadas (fig.), ahí se observa que ha disminuido la frecuencia de las infecciones y los tumores, aumentó la del grupo de enfermedades inflamatorias o colágenas – vasculitis, al igual que la del grupo sin diagnóstico.22

Fig. Porcentaje de pacientes con fiebre de origen desconocido según la causa (últimos 40 años)

Este cambio de frecuencia tiene su explicación por varios factores:

• Los estudios imagenológicos (US, TAC, RM) al alcance de múltiples instituciones de salud en los últimos 20 años han permitido localizar lesiones ocultas, sobre todo tumores y abscesos intrabdominales.
• El ecocardiograma transesofágico ha permitido localizar vegetaciones cardíacas que escapan a la vía transtoráxica.
• El empleo de la gammagrafía con distintos radioisótopos (galio, iridio etc.).
• Y, más recientemente, el uso de la resonancia por emisión positrones (PET en inglés).

En la serie estudiada por nosotros en 1995 predominaron los tumores, 38 casos (35,19 %), en particular los linfomas, seguidos por las infecciones, 24 casos (22,22 %), las colágenas-vasculitis, 16 (14,81 %), misceláneas 13 (12,04 %) y sin diagnóstico 17 (15,74 %).23

A pesar de su disminución, las infecciones continúan siendo las más reportadas y dentro de este grupo predominan la tuberculosis y los abscesos abdominales.9,10,20 Entre los tumores, los más frecuentes fueron los linfomas Hodgkin y no - Hodgkin.4,9-11 La arteritis temporal ocurre entre 16 y 17 % de todas las causas en el paciente de la tercera edad.17,18,22

La evolución en los pacientes con FOD está en dependencia de la causa subyacente. En distintas estadísticas, se ha encontrado que entre 12 y 35 % de los pacientes murieron por la enfermedad de base, entre 52 y 100 % con el diagnóstico de enfermedad maligna murieron en los primeros 5 años y solamente entre 8 y 22 % la causa del fallecimiento fueron las enfermedades infecciosas.1,11,20 El pronóstico de aquellos casos con FOD prolongada que permanecen sin diagnóstico después de múltiples investigaciones evolucionan favorablemente y en su mayoría se recuperan espontáneamente.1,4,20,24

Estrategia diagnóstica

La guía fundamental para el diagnóstico radica en realizar un detallado interrogatorio y practicar un examen físico riguroso en búsqueda de síntomas y signos que permitan plantear una hipótesis diagnóstica. Este primer paso permitirá indicar las investigaciones complementarias necesarias y bien razonadas, siguiendo la ruta potencial del diagnóstico. No olvidar que a estos pacientes con fiebre prolongada se les debe repetir frecuentemente el examen físico en búsqueda de nuevos signos. Otra regla fundamental será suprimir aquellos medicamentos que no sean imprescindibles, pues son múltiples los que pueden ocasionar fiebre. Por lo general, la FOD producida por medicamentos cede a las 72 h después de su suspensión. Si la fiebre persiste después de 72 h de suspendido es muy probable que no sea el responsable.25

Se reportan numerosos algoritmos diagnósticos6,10,26-28 criticados por muchos por lo difícil que resulta la búsqueda de más de 200 enfermedades. Sin embargo, no es menos cierto que permiten seguir una ruta crítica en forma metódica para poder precisar el diagnóstico.

En muchas ocasiones, la fiebre se prolonga sin poderse precisar su causa y es aconsejable no caer en el error de realizar múltiples investigaciones innecesarias ni tampoco utilizar una terapéutica empírica. Estos procederes pueden modificar la evolución natural de la enfermedad y hacer más difícil el diagnóstico. Se debe tener en cuenta que la mayoría de los casos que se prolongan durante meses sin diagnóstico tienen una evolución favorable.24 En las distintas series publicadas se reporta entre 60 y 70 % de casos que permanecen sin diagnóstico, a pesar de múltiples investigaciones.10,26

El uso de la gammagrafía con radionuleótidos como galio 67, tecnecio 99, leucocitos marcados con iridio 99, permite localizar lesiones inflamatorias y tumorales. Sin embargo, no se precisa la naturaleza de la lesión, pero se pueden utilizar otros procedimientos como biopsias y endoscopias para determinar el diagnóstico.29

En la actualidad, la tomografía por emisión de positrones (PETen inglés) con fluoro-deoxy-glucosa permite localizar lesiones tumorales y, particularmente, la arteritis temporal, una causa común de FOD en pacientes de la tercera edad de muy difícil diagnóstico.30-32

Existen 2 subgrupos que merecen ser considerados en forma particular: la FOD en el paciente de la tercera edad y la fiebre episódica o recurrente. La FOD en la tercera edad tiene un espectro algo diferente y tiene como causas mas frecuentes: la arteritis temporal, la tuberculosis, el cáncer del colon, el tromboembolismo pulmonar y las enfermedades hematológicas malignas.33 También es más frecuente la fiebre por medicamentos que en otros grupos etáreos por el mayor uso de medicamentos en esta edad.4

En cuanto al otro subgrupo febril, algunos autores lo denominan fiebre recurrente y otros fiebre episódica, aunque no existe consenso en su definición.34 Knockaert propone que para catalogar esta fiebre deben transcurrir al menos 2 sem entre un brote y otro.6 Esta variedad de FOD resulta la más difícil de diagnosticar y su causa no se puede establecer en la mayoría de los casos, a pesar de ser sometidos a múltiples investigaciones.13 El cáncer del colon, los linfomas y otras enfermedades hematológicas malignas deben ser buscados exhaustivamente en este tipo de FOD.35,36 En el paciente joven, la enfermedad de Still suele ser la causa más frecuente.4

Después de revisada la literatura y expresada nuestra experiencia podemos concluir que la FOD constituye uno de los problemas más complejos con que se enfrenta el clínico en su práctica diaria y cada día se añaden nuevas causas a las más de 200 ya identificadas. En los últimos años, las enfermedades infecciosas y tumorales han ido disminuyendo y aumentando las causadas por enfermedades inflamatorias no infecciosas. En aparente contradicción con el desarrollo y aplicación de nuevas tecnologías ha aumentado el número de casos que permanecen sin diagnóstico. Los criterios establecidos por Peterdorsf se mantienen, aunque con algunas variaciones y se plantea cada vez con más fuerza su aplicación en la atención primaria.